一項(xiàng)新研究通過(guò)解決線粒體的故障，在人類(lèi)細(xì)胞中恢復(fù)了神經(jīng)元與神經(jīng)元的連接。

斯克里普斯研究所

1月25日消息

大腦中的神經(jīng)細(xì)胞需要大量的能量才能存活，并保持與其他神經(jīng)細(xì)胞之間的連接以進(jìn)行通信。在阿爾茨海默病中，能量制造能力受到損害，神經(jīng)細(xì)胞之間的連接（稱為突觸）最終會(huì)斷開(kāi)和凋謝，導(dǎo)致新的記憶減退和消失。

斯克里普斯研究所（Scripps Research）的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)確定了導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的腦細(xì)胞中的能量反應(yīng)故障。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用一種小分子來(lái)糾正發(fā)生在線粒體（細(xì)胞的主要能量生產(chǎn)者）中的故障，從人類(lèi)阿爾茨海默病患者干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元模型中，許多神經(jīng)元到神經(jīng)元的連接被成功恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，改善線粒體代謝可能是阿爾茨海默病和相關(guān)疾病的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）雜志上。

研究于2024年1月18日發(fā)表在《Advanced Science》（最新影響因子：15.1）雜志上

“我們認(rèn)為如果我們可以修復(fù)線粒體的代謝活動(dòng)，也許我們可以挽救能量的產(chǎn)生，”資深作者、醫(yī)學(xué)博士 Stuart Lipton 博士說(shuō)，他是 Step Family Foundation 講席教授，斯克里普斯研究所的神經(jīng)退行性疾病新藥中心的創(chuàng)始聯(lián)合主任，加州拉霍亞的臨床神經(jīng)科醫(yī)生。

"在使用來(lái)自阿爾茨海默病患者的人類(lèi)神經(jīng)元時(shí)，保護(hù)能量水平足以挽救大量神經(jīng)元連接。"

在這項(xiàng)新的研究中，Lipton 和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，由于一個(gè)異常的氮（N）和氧（O）原子標(biāo)簽附著在硫（S）原子上，導(dǎo)致能量制造酶受阻，它們一起形成了一個(gè)功能失調(diào)的“SNO”酶。

這種反應(yīng)被稱為 S-亞硝基化，研究小組證明了這些反應(yīng)在阿爾茨海默病腦神經(jīng)元中發(fā)生了一種虛擬的“SNO風(fēng)暴”。

Lipton 和他的同事們最初是通過(guò)比較人類(lèi)大腦（從阿爾茨海默病患者的尸檢中獲得）和那些沒(méi)有腦部疾病的人的大腦，發(fā)現(xiàn)了能量酶的“SNO標(biāo)簽”。

研究人員隨后從有或沒(méi)有導(dǎo)致阿爾茨海默病的基因突變的人的皮膚活檢中提取干細(xì)胞，生成神經(jīng)細(xì)胞。

然后，使用一系列代謝標(biāo)簽和氧測(cè)量裝置，他們計(jì)算了細(xì)胞的能量生產(chǎn)，并確定了與對(duì)照組相比，阿爾茨海默病神經(jīng)細(xì)胞的獨(dú)特缺陷。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元有一個(gè)被破壞的克氏循環(huán)（Krebs cycle，也稱三羧酸循環(huán)，簡(jiǎn)稱 TCA），這是線粒體中的細(xì)胞過(guò)程，產(chǎn)生了身體的大部分關(guān)鍵分子能量來(lái)源 ATP。

該團(tuán)隊(duì)在關(guān)鍵分子形成的步驟中找到了一個(gè)瓶頸（或障礙）：琥珀酸鹽（Succinate），它驅(qū)動(dòng) ATP 的大部分后續(xù)生產(chǎn)。

在這項(xiàng)研究中，瓶頸抑制了線粒體產(chǎn)生維持神經(jīng)元及其眾多連接所需能量的能力。

研究人員假設(shè)，如果他們能夠供應(yīng)一些缺失的琥珀酸分子，他們可能能夠恢復(fù)能量生產(chǎn)，本質(zhì)上啟動(dòng)停滯的線粒體克氏循環(huán)。

由于琥珀酸鹽不易進(jìn)出細(xì)胞，他們使用了一種可以更好地穿過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜的類(lèi)似物。

這一策略奏效了，修復(fù)了多達(dá)四分之三已經(jīng)丟失的突觸，同時(shí)阻止了進(jìn)一步的衰退。

“琥珀酸鹽不是一種人們現(xiàn)在可以用作治療的化合物，但它是原理證明，你可以重新激活克氏循環(huán)，” Lipton 說(shuō)。

“這項(xiàng)研究的美妙之處在于，我們能夠在來(lái)自阿爾茨海默病患者的活神經(jīng)細(xì)胞中證明這一點(diǎn)，但我們?nèi)匀槐仨毾氤鲆粋�(gè)更好的化合物，以便開(kāi)發(fā)一種有效的藥物供人類(lèi)服用。”

Lipton 有開(kāi)發(fā) FDA 批準(zhǔn)的治療阿爾茨海默病的藥物的歷史，如 Namenda （美金剛），他承認(rèn)在這方面還需要做更多的工作，才能生產(chǎn)出另一種在人類(lèi)身上既安全又有效的能量保存藥物。他的實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)以線粒體克氏循環(huán)作為一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，希望他們能夠恢復(fù)阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元連接，從而阻止疾病進(jìn)展，增強(qiáng)認(rèn)知功能。

創(chuàng)立于1924年的斯克里普斯研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Scripps Research Institute

Re-energizing mitochondria to treat Alzheimer's disease

Reference：

A. Y. Andreyev, H. Yang, P.-T. Doulias, N. Dolatabadi, X. Zhang, M. Luevanos, M. Blanco, C. Baal, I. Putra, T. Nakamura, H. Ischiropoulos, S. R. Tannenbaum, S. A. Lipton, Metabolic Bypass Rescues Aberrant S-nitrosylation-Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons. Adv. Sci. 2024, 2306469. https://doi.org/10.1002/advs.202306469

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       原文標(biāo)題 : 重新激活線粒體治療阿爾茨海默病