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2024-2-23，從NMPA官網(wǎng)公示Takeda公司的注射用替度格魯肽（商品名瑞唯抒®）已正式獲批上市，適用于治療短腸綜合征（SBS）成人和1歲及以上兒童患者。

圖1. XW004臨床數(shù)據(jù)

替度格魯肽（又名替度魯肽，度格魯肽）成為中國(guó)首個(gè)治療短腸綜合征的人胰高血糖素樣肽2（GLP-2）類似物。

關(guān)于短腸綜合征‍‍

短腸綜合征（short bowel syndrome，SBS）是指因各種原因引起廣泛小腸切除或曠置后，腸道有效吸收面積顯著減少，殘存的功能性腸管不能維持患者的營(yíng)養(yǎng)或兒童生長(zhǎng)需求，并出現(xiàn)以腹瀉、酸堿和水/電解質(zhì)紊亂、以及各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收及代謝障礙為主的癥候群。

圖2. 兒童SBS并發(fā)癥

小腸長(zhǎng)度，尤其是功能性小腸長(zhǎng)度，在SBS的發(fā)病過(guò)程中起決定性作用。成人正常的小腸長(zhǎng)度（從十二指腸空腸曲到回盲瓣）在275 ~ 850 cm之間。在成人中，當(dāng)小腸長(zhǎng)度短于200 cm則會(huì)出現(xiàn)SBS相應(yīng)癥狀。因此，歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）將因功能性小腸長(zhǎng)度小于200 cm（即使總小腸長(zhǎng)度可能是正常的）而出現(xiàn)的相關(guān)臨床癥狀定義為SBS。

根據(jù)是否存在小腸造口以及剩余結(jié)腸的狀態(tài)，可將SBS分為3種解剖類型（圖1）：（1）末端空腸造口（Ⅰ型）；（2）空腸或回腸-結(jié)腸吻合（Ⅱ型），殘存空/回腸與部分結(jié)腸吻合（橫結(jié)腸最常見(jiàn)）；（3）空腸-回腸吻合（Ⅲ型），具有部分回腸、回盲瓣和完整結(jié)腸。

圖3. SBS分型

成人SBS的常見(jiàn)原發(fā)病因有炎癥性腸�。╥nflammatory bowel disease，IBD）、腸系膜血管疾病、放射性腸損傷、腹部手術(shù)后的并發(fā)癥和外傷等。嬰幼兒最常見(jiàn)的病因包括壞死性小腸結(jié)腸炎、腹裂、腸閉鎖和先天性腸旋轉(zhuǎn)不良等疾病。

總的來(lái)說(shuō)，SBS是一項(xiàng)罕見(jiàn)病，疾病負(fù)擔(dān)重，患者可并發(fā)嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂，宏量和微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏、膽汁淤積，腸衰竭相關(guān)肝病 (IFALD)等肝臟并發(fā)癥、腎結(jié)石，腎功能衰竭、小腸細(xì)菌過(guò)度增殖、代謝性骨病，以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（導(dǎo)管感染，血栓形成，導(dǎo)管斷裂等）等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

表1. SBS并發(fā)癥

《2016年中國(guó)短腸綜合征診療共識(shí)》指出，SBS的治療以腸康復(fù)為核心，促進(jìn)剩余腸道的代償和適應(yīng)，增加水電解質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，恢復(fù)腸道的自主性，最終達(dá)到減少甚至脫離腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)支持的目的。要實(shí)現(xiàn)這一治療目標(biāo)，通常需要營(yíng)養(yǎng)支持、內(nèi)科藥物及外科手術(shù)等多學(xué)科共同完成。常規(guī)藥物治療通常是抗動(dòng)力藥物和抗分泌藥物，適應(yīng)癥為SBS的藥物目前僅替度格魯肽一款。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在歐洲SBS患病率約為每百萬(wàn)人口每年1.4名患者，在美國(guó)約為每百萬(wàn)人口每年10~30例。預(yù)估在美國(guó)有15000-20000 位短腸綜合征患者。

據(jù)貝哲斯咨詢發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球短腸綜合征市場(chǎng)規(guī)模2022年達(dá)到61.24億元（人民幣）；結(jié)合全球經(jīng)濟(jì)政策形勢(shì)和市場(chǎng)，預(yù)計(jì)至2028年全球短腸綜合征市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)達(dá)到161.87億元，以17.59%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。 

關(guān)于GLP-2

GLP-2R 與 GLP-1R、GIPR、GCGR 等受體同屬于 B 類 GPCR 胰高血糖素樣肽家族的一員，主要在腸道、腎和大腦等中表達(dá)。

GLP-2是由末端回腸和右半結(jié)腸中的L細(xì)胞受餐后刺激而分泌胰高血糖素原物質(zhì)，作為一種重要的腸營(yíng)養(yǎng)激素，通過(guò)直接和間接作用對(duì)腸道功能起到多向調(diào)節(jié)作用，包括：GLP-2 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體結(jié)合可抑制食物攝入，并通過(guò)黑色素皮質(zhì)素受體-4（MC4R）信號(hào)通路抑制胃排空；增強(qiáng)腸道血流量，并通過(guò)增加隱窩細(xì)胞增殖、腸重量和長(zhǎng)度來(lái)增加吸收表面積，同時(shí)抑制腸道滲透性。

圖4. GLP-1與GLP-2作用機(jī)理

其他多肽如胰高血糖素、GLP?1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽等與GLP?2結(jié)構(gòu)相似，但GLP-2R只特異性識(shí)別GLP-2，這種特異性可能主要因?yàn)镚LP-2特殊的中間區(qū)域、N-末端組氨酸的獨(dú)特方向、C-末端與細(xì)胞外環(huán)1的緊密結(jié)合。

因此，GLP-2R類似物具有抗腸上皮細(xì)胞凋亡和增殖的活性，GLP-2重組分子替度格魯肽可以改善腸道吸收功能，使SBS-IF病人擺脫P(yáng)N依賴。由于替度魯肽是一種生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)結(jié)腸和其他胃腸道息肉增生以及加速癌癥生長(zhǎng)的能力。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前適應(yīng)癥為SBS的GLP-2藥物管線共5個(gè)：只有替度格魯肽獲批；在研的GLP-2藥物4種，進(jìn)展最快的是Zealand的Glepaglutide，目前已提交上市申請(qǐng)。

表2. SBS適應(yīng)癥GLP-2R在研管線

關(guān)于替度格魯肽

替度格魯肽（Teduglutide）原研是英國(guó)罕見(jiàn)病制藥巨頭 Shire Development 。其由 33 個(gè)氨基酸組成，使用經(jīng) DNA 重組技術(shù)改造的大腸桿菌菌株制造，與 GLP-2 相差一個(gè)氨基酸（丙氨酸被甘氨酸取代）。這一替代的意義在于，替度格魯肽比內(nèi)源性 GLP-2 的作用時(shí)間更長(zhǎng)，并更能抵抗DPP4的蛋白水解作用。

圖5. Teduglutide結(jié)構(gòu)

替度格魯肽最早于 2012 年在歐盟獲批上市，隨后分別在美國(guó)和日本獲批上市，用于治療短腸綜合癥。2013 年，Shire 發(fā)表了一項(xiàng)為期52周的臨床研究數(shù)據(jù)，對(duì)于短腸綜合癥腸功能衰竭患者，Teduglutide 的療效可維持52周，且其安全性足以考慮長(zhǎng)期使用。替度格魯肽在臨床已被證明能夠增加SBS患者殘余腸道絨毛高度、隱窩深度，促進(jìn)SBS患者消化道吸收功能恢復(fù)，降低對(duì)PN的依賴，甚至使完全擺脫P(yáng)N的比例明顯增高。

2019年，Takeda豪擲￡46Bn收購(gòu) Shire Development，被稱為醫(yī)藥界的“蛇吞象”并購(gòu)，替度格魯肽成為T(mén)akeda的資產(chǎn)。

在中國(guó)，得益于“先試先行”政策，替度格魯肽在海南博鰲進(jìn)行臨床應(yīng)用，至今已有5例兒童患者在樂(lè)城先行先試區(qū)相關(guān)醫(yī)院注射使用。此次獲批是基于針對(duì)成人和兒童短腸綜合征患者的全球及日本3期臨床研究結(jié)果，研究顯示：

在針對(duì)成人患者的關(guān)鍵Ⅲ期研究STEPS研究中，對(duì)于依賴腸外營(yíng)養(yǎng)的成人SBS患者，使用注射用teduglutide治療24周，可幫助63%的患者減少每周腸外營(yíng)養(yǎng)攝入總量20%及以上；注射用teduglutide治療30月，可幫助33%的患者完全脫離腸外營(yíng)養(yǎng)依賴，超過(guò)90%的患者實(shí)現(xiàn)每周腸外營(yíng)養(yǎng)攝入總量減少20%及以上，39%的患者實(shí)現(xiàn)每周脫離腸外營(yíng)養(yǎng)/靜脈注射3天及以上。

在針對(duì)兒童患者的關(guān)鍵Ⅲ期TED-C14-006研究中，對(duì)于依賴腸外營(yíng)養(yǎng)的兒童SBS患者而言，注射用teduglutide治療24周，可幫助12%的患兒完全脫離腸外營(yíng)養(yǎng)依賴，69%的患兒每周腸外營(yíng)養(yǎng)攝入總量減少20%及以上，實(shí)驗(yàn)組患兒腸外營(yíng)養(yǎng)/靜脈注射輸注時(shí)間平均每天減少3小時(shí)，較基線平均降低42%。

作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于SBS患者的GLP-2類似物，替度格魯肽可減少SBS 還患者對(duì)PN 的需求量，增加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受度，幫助部分患者實(shí)現(xiàn)腸道自主，同時(shí)具有良好安全性及耐受性，為飽受PN困擾的SBS患者提供了新的治療選擇。

| 引用資料

[1] NMPA官網(wǎng)

[2] 凱萊英藥聞：國(guó)內(nèi)首款！武田GLP-2類似物「替度格魯肽」獲NMPA批準(zhǔn)用于短腸綜合征

[3] 醫(yī)學(xué)界兒科頻道：罕見(jiàn)需要被看見(jiàn)：替度格魯肽獲批治療兒童短腸綜合征，填補(bǔ)中國(guó)SBS治療領(lǐng)域空白！

[4] 智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)

[5] Understanding short bowel syndrome: Current status and future perspectives(DOI: 10.1016/j.dld.2019.11.013)

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       原文標(biāo)題 : TidesPro | 國(guó)內(nèi)首個(gè)GLP-2類似物替度格魯肽獲NMPA批準(zhǔn)