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抗生素之迷失, 創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值的選擇

抗生素的研發(fā)面臨一個(gè)悖論:抗生素使用得越多,細(xì)菌變異得越快,藥物越容易失效。

由于耐藥性問(wèn)題的日益嚴(yán)重,新型抗生素的研發(fā)迫在眉睫;但與此同時(shí),同樣出于耐藥性的考慮,抗生素藥物的使用不斷被限制,90%的美國(guó)醫(yī)院建立了管理項(xiàng)目來(lái)限制抗生素的使用。

這對(duì)于藥企來(lái)說(shuō),市場(chǎng)需求雖極其旺盛,但抗生素購(gòu)買成本越來(lái)越低,研發(fā)成本高昂,即便成功上市,除非患者對(duì)已有抗生素產(chǎn)生耐藥性,否則新型抗生素也不會(huì)被使用,而且可能平均兩年左右就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。

這導(dǎo)致,抗生素研發(fā)成本回收周期十分漫長(zhǎng),幾乎所有藥企對(duì)于研發(fā)新型抗生素均興趣乏,阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭更是早已先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

在生物科技領(lǐng)域,商業(yè)價(jià)值和創(chuàng)新往往是正相關(guān)的,創(chuàng)新總是意味著巨大的商業(yè)價(jià)值。即使是“天坑”阿爾茨海默癥,埋葬了無(wú)數(shù)資金與藥企的淚水后,依舊有許多藥企愿意為之奮斗。

但在抗生素領(lǐng)域,卻是相反的。

整個(gè)市場(chǎng)幾近枯竭。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù),2016年至今,全球范圍內(nèi)獲批上市的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款,依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達(dá)霉素、螺旋霉素。

作為對(duì)比,僅在2023年,F(xiàn)DA便批準(zhǔn)了45種抗癌新藥。

雖然藥企的商業(yè)行為無(wú)需與道德綁定,但毫無(wú)疑問(wèn),要與耐藥菌斗爭(zhēng),我們需要不斷升級(jí)自己的武器庫(kù),而這需要藥企投入更多。

/ 01 / “無(wú)聲的大流行病”

人類使用抗生素與細(xì)菌進(jìn)行斗爭(zhēng)已有接近一百年的時(shí)間。但隨著抗生素長(zhǎng)期的不合理使用,其濫用和供應(yīng)短缺問(wèn)題也引起了人們的關(guān)注。

自抗生素商業(yè)化開(kāi)始,抗生素濫用的現(xiàn)象一直很普遍。有統(tǒng)計(jì)顯示,在初級(jí)保健層面,45%-66%的抗生素處方是不必要的;約50%的處方中,抗生素種類、劑量或治療時(shí)間不合適。

為了在抗生素大潮中生存下來(lái),細(xì)菌進(jìn)化出耐藥性,成為“超級(jí)細(xì)菌”,甚至于少數(shù)細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出將抗菌藥物泵出自身、破壞進(jìn)入內(nèi)部的抗生素,以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。

由于耐藥性,抗生素藥物無(wú)效,細(xì)菌感染變得越來(lái)越難以治療。

當(dāng)前,全球的抗生素耐藥性已經(jīng)攀升到高危水平且仍在持續(xù)蔓延和惡化,《柳葉刀》上一篇《2019年全球細(xì)菌耐藥性負(fù)擔(dān):系統(tǒng)分析》報(bào)告指出,2019年,有495萬(wàn)人死于抗生素失效。另?yè)?jù)世衛(wèi)組織預(yù)測(cè),到2050年抗生素耐藥性每年可能導(dǎo)致1000萬(wàn)人死亡,比癌癥引起的死亡人數(shù)還要多。

因此,這也被稱作“無(wú)聲的大流行病”。而早在1945年12月11日,青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明在諾貝爾獲獎(jiǎng)演講中便警告道,細(xì)菌會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性,人們會(huì)因此而死亡。

彼時(shí),其他科學(xué)家和醫(yī)生并非沒(méi)有意識(shí)到細(xì)菌耐藥性進(jìn)化的問(wèn)題,但當(dāng)時(shí),人們對(duì)藥企和科學(xué)家研發(fā)新抗生素的能力十分樂(lè)觀,認(rèn)為總有新的抗生素不斷被發(fā)現(xiàn),即便細(xì)菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性,還有紅霉素、鏈霉素、氯霉素……

然而,研究表明,抗生素有效時(shí)間在逐漸縮短,細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出多種機(jī)制對(duì)抗抗生素。數(shù)據(jù)顯示,1930-1950年間抗生素產(chǎn)生耐藥性的平均時(shí)間為11年,1970-2000年抗生素耐藥性產(chǎn)生的平均時(shí)間已降至2-3年。

不僅如此,耐藥性還會(huì)在不同菌株之間傳播。一旦一個(gè)菌株產(chǎn)生耐藥基因,這種基因會(huì)傳播給其他菌株,使原本不耐藥的菌類也被傳染成具有耐藥性。當(dāng)耐藥性普遍存在于多個(gè)菌類時(shí),抗生素的作用自然就會(huì)大大地被削弱。

全球范圍內(nèi)看,解決抗生素耐藥性的方案主要有兩種,一是開(kāi)發(fā)新的抗生素,取代現(xiàn)已失效的抗生素。二是更明智地使用現(xiàn)有抗生素,即抗生素的管理。90%的美國(guó)醫(yī)院建立了管理項(xiàng)目來(lái)限制抗生素的使用;國(guó)內(nèi)也在早2012年,我國(guó)便下達(dá)了史上最嚴(yán)的限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》。

但現(xiàn)實(shí)是,抗生素管理只能作為一種緩解措施,減慢抗生素耐藥性上升的步伐,無(wú)法解決抗生素的耐藥性。

最根本的解決辦法仍是開(kāi)發(fā)新型抗生素。但面對(duì)如此巨大且迫切的市場(chǎng)需求,藥企卻興趣乏乏。

/ 02 / 破碎的抗生素市場(chǎng)

抗生素市場(chǎng)幾近枯竭。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù),2016年至今,全球范圍內(nèi)獲批上市的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款,依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達(dá)霉素、螺旋霉素。

而僅僅在2023年,F(xiàn)DA便批準(zhǔn)了45種抗癌新藥,這一數(shù)量是過(guò)去8年獲批的新抗生素的9倍。

另外,2021年世衛(wèi)組織的抗生素研發(fā)管線分析指出,全球在開(kāi)發(fā)新的、急需的抗生素以應(yīng)對(duì)耐藥性感染方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。

顯然,新型抗生素的研發(fā)數(shù)量和速度已無(wú)法滿足人們的需求。

藥企層面,抗生素幾乎已經(jīng)成為了跨國(guó)大藥企的“棄子”,阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。

這背后的核心原因在于,相比腫瘤藥等產(chǎn)品,抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領(lǐng)域耐藥性是永久存在的問(wèn)題,這會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)問(wèn)題:

其一,開(kāi)發(fā)一種新的抗生素,需要10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間,但新產(chǎn)品研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上耐藥菌出現(xiàn)的速度。

并且,大多數(shù)新藥在上市后的平均2-3年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥性,紅利期不會(huì)持續(xù)太長(zhǎng)時(shí)間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分,新分子發(fā)現(xiàn)困難重重,一款抗感染藥物的開(kāi)發(fā)難度,絲毫不亞于腫瘤藥物。

這一點(diǎn),與疫苗市場(chǎng)類似。做疫苗,公認(rèn)的投入大、風(fēng)險(xiǎn)高、費(fèi)時(shí)費(fèi)力。有任何變數(shù),都可能前功盡棄。

正因此,在面對(duì)突發(fā)疫情的時(shí)候,疫苗企業(yè)的抉擇至關(guān)重要。這一點(diǎn),新冠疫苗是最好的詮釋。

疫情前,疫苗市場(chǎng)四大龍頭葛蘭素史克、賽諾菲、默沙東、輝瑞,合計(jì)占有全球疫苗市場(chǎng)90%以上的市場(chǎng)份額。

但四巨頭中,輝瑞是最早下注新冠疫苗研發(fā)的,也只有它賺到了大錢。為何其他巨頭沒(méi)有第一時(shí)間研發(fā)新冠疫苗?

原因非常簡(jiǎn)單,風(fēng)險(xiǎn)太大了。當(dāng)時(shí),新冠疫情爆發(fā)不假,但疫情走向仍難以預(yù)測(cè)。很有可能出現(xiàn)像當(dāng)年SARS一樣的情況:產(chǎn)品還未被研發(fā)出來(lái),疫情就消散了,屆時(shí)研發(fā)費(fèi)用只能打水漂。

輝瑞和其它沖在疫苗研發(fā)最前線的藥企一樣,都是冒險(xiǎn)者。

但與抗生素冒險(xiǎn)者不同的是,疫苗企業(yè)在為人類防疫事業(yè)做出貢獻(xiàn)的同時(shí),還有幾率獲得高額回報(bào)。而前者要面對(duì)的卻是一個(gè)“破碎”的抗生素市場(chǎng)。

全球范圍內(nèi),抗感染藥物的使用都會(huì)受到更多限制,為了避免新藥過(guò)快產(chǎn)生耐藥性,通常在明確耐藥細(xì)菌感染的情況下才能使用,銷售受限。

這也是另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題所在。新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)、高投入和長(zhǎng)周期特點(diǎn),尤其抗生素產(chǎn)品的投資回報(bào)局限性,研發(fā)成本回收周期十分漫長(zhǎng),是限制這一領(lǐng)域創(chuàng)新的關(guān)鍵問(wèn)題。換言之,現(xiàn)有商業(yè)模式對(duì)于抗生素創(chuàng)新是不可持續(xù)的。

/ 03 / 創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值的選擇

新藥研發(fā)是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)高的“三高”豪賭,吸引著無(wú)數(shù)藥企前赴后繼。

典型如阿爾茲海默癥、RSV疫苗的研發(fā),無(wú)數(shù)藥企折戟,無(wú)數(shù)研發(fā)資金打水漂,但在足夠高的回報(bào)預(yù)期下,依然有藥企愿意在黑暗中堅(jiān)持。

因?yàn),風(fēng)險(xiǎn)雖巨大,但冒險(xiǎn)依舊是值得的。

反過(guò)來(lái)看抗生素的研發(fā),卻是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)低的豪賭。在看不到回報(bào)的市場(chǎng)上,盡管耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重,市場(chǎng)需求極其旺盛,但藥企卻沒(méi)有動(dòng)力研發(fā)新型抗生素。

關(guān)于這一點(diǎn),我們不能用道義去簡(jiǎn)單評(píng)判。畢竟,任何一家藥企都需要盈利,也只有這樣,才會(huì)反哺藥物研發(fā),誕生更多患者亟需的治療藥物。

更何況,在商業(yè)世界,不論有何種宏偉愿景,一家公司最基本的職責(zé),始終是賺錢回報(bào)股東,尤其是對(duì)于上市公司。

藥企的商業(yè)行為無(wú)需與道德綁定,但圍繞著破碎的抗生素市場(chǎng),如何衡量創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值,如何重塑抗生素創(chuàng)新生態(tài),顯然值得關(guān)注。

正如美國(guó),今日所擁有的極為發(fā)達(dá)的醫(yī)療環(huán)境,并不是一蹴而就的。

一方面,這需要藥企長(zhǎng)年累月的研發(fā)投入。頭部大藥企在過(guò)去幾年,均投入了數(shù)百億美金的研發(fā)費(fèi)用,僅默沙東一家,去年的研發(fā)費(fèi)用就超過(guò)了300億美元;

另一方面,這需要?jiǎng)?chuàng)新生態(tài)環(huán)境的支持。創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)對(duì)創(chuàng)新藥行業(yè)的未來(lái)至關(guān)重要。當(dāng)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)按預(yù)期運(yùn)行,患者和整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng),將會(huì)受益于改變我們戰(zhàn)斗方式的新一代藥物來(lái)對(duì)抗疾病。

而如果藥企面臨利潤(rùn)空間越來(lái)越小的局面,那必然不利于藥企的發(fā)展。這意味著,創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)會(huì)受到損害。

顯然,抗生素的創(chuàng)新生態(tài)已經(jīng)受到了損害。

一個(gè)資金充足、回報(bào)適當(dāng)?shù)膭?chuàng)新生態(tài)系統(tǒng),對(duì)于促進(jìn)新型抗生物的研究和開(kāi)發(fā),無(wú)疑是至關(guān)重要的。

而過(guò)去幾年,全球各國(guó)家面對(duì)抗生素耐藥性挑戰(zhàn),均通過(guò)提供大量的公共資金,廣泛補(bǔ)貼研究和臨床試驗(yàn),以及激勵(lì)措施,如市場(chǎng)準(zhǔn)入獎(jiǎng)勵(lì)、更快的許可、美國(guó)新抗生素的補(bǔ)充價(jià)格,以及英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)新的“Netflix模式”(即藥企開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的抗生素?zé)o論使用與否,都會(huì)得到一筆定期的固定費(fèi)用),來(lái)推進(jìn)抗生素的研究,但見(jiàn)效甚微。

市場(chǎng)正在期盼一種新的模式,來(lái)解決抗生素產(chǎn)品的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)問(wèn)題。因?yàn)檫@是一場(chǎng)持久戰(zhàn),除了產(chǎn)品管線挑戰(zhàn),更亟待尋找解決深層次商業(yè)模式問(wèn)題的解決方案。

在這場(chǎng)持久戰(zhàn)中,開(kāi)發(fā)抗生素的生物制藥公司需要考慮什么?一個(gè)重要的考量是新型抗生素投放市場(chǎng)的運(yùn)營(yíng)。每個(gè)單獨(dú)的市場(chǎng)都相對(duì)較小,但市場(chǎng)的總和很大。因此,重要的是要看地理寬度,而不是深度,以確保產(chǎn)品的商業(yè)可行性。

也就是說(shuō),不能只盯著傳統(tǒng)藥物的核心市場(chǎng)美國(guó),目前美國(guó)之外的市場(chǎng)對(duì)新型抗生素的需求極高,比美國(guó)高出一個(gè)數(shù)量級(jí)。因此,即使降價(jià),公司也可能期望從銷售中獲得可觀的收入。

除此之外,噬菌體、活體生物藥以及抗病毒項(xiàng)目,也被認(rèn)為是可期待的解決方案。

時(shí)至今日,并沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單的機(jī)制和系統(tǒng)可以理想地解決抗生素耐藥性問(wèn)題,但當(dāng)前正處于一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。

       原文標(biāo)題 : 抗生素之迷失, 創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值的選擇

聲明: 本文由入駐維科號(hào)的作者撰寫(xiě),觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場(chǎng)。如有侵權(quán)或其他問(wèn)題,請(qǐng)聯(lián)系舉報(bào)。

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