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近日，CHMP通過了一項(xiàng)積極意見，建議在特殊情況下批準(zhǔn)Tofersen（Qalsody）上市，用于治療因SOD1蛋白缺陷引起的ALS。

圖1. CHMP官網(wǎng)來源

2023-4，Tofersen被FDA加速批準(zhǔn)上市，它通過ASO抑制SOD1 mRNA的表達(dá)低了患者體內(nèi)SOD1蛋白水平，并且降低了與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平。

其獲批的主要依據(jù)Ⅲ期臨床VALOR試驗(yàn)并未達(dá)到主要終點(diǎn)，安慰劑組和試驗(yàn)組的ALSFRS-R（肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評定量表）總評分并未表現(xiàn)出明顯差異。但早期治療組患者的SOD1蛋白降低了33%，而延遲治療組患者的SOD1蛋白降低了21%。同樣，早期治療組血漿NfL減少了51%，而OLE組患者減少了41%。另一方面，考慮到Tofersen作為首個(gè)ALS領(lǐng)域的基因治療藥物，對于ALS領(lǐng)域具有里程碑意義，F(xiàn)DA最終基于其替代終點(diǎn)（生物標(biāo)志物含量顯著降低）的結(jié)果批準(zhǔn)Tofersen上市。

圖2. Tofersen處理對腦脊液中總SOD1蛋白濃度的影響

若Tofersen能成功被EMA批準(zhǔn)上市，這將是繼1995年利魯唑（Riluzole）上市之后，第二款被EMA批準(zhǔn)上市的用于治療漸凍癥的藥物。

01漸凍癥（ALS）是致命罕見病

近年來，在全球范圍發(fā)起的“冰桶挑戰(zhàn)”，名人的傳播效應(yīng)讓漸凍癥出現(xiàn)在大眾的視野。在國外，確診漸凍癥的名人除了宇宙學(xué)家霍金，還有“冰桶挑戰(zhàn)”的重要推動者，美國職業(yè)棒球運(yùn)動員Pete Frates；在國內(nèi)，原京東副總裁蔡磊確診漸凍癥，正絕地求生地推進(jìn)漸凍癥藥物研發(fā)管線。

圖3. 霍金（左）、Pete Frates（中）、蔡磊（右）

（1）流行病學(xué)

肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）是一種致命的運(yùn)動神經(jīng)元疾病，是一種影響原發(fā)性運(yùn)動皮質(zhì)、腦干和脊髓的運(yùn)動神經(jīng)元，導(dǎo)致上運(yùn)動神經(jīng)元（UMN）、下運(yùn)動神經(jīng)元（LMN）受累的臨床遺傳異質(zhì)性疾病，是一種進(jìn)行性、多種發(fā)病機(jī)制的致命罕見病。

一般中老年發(fā)病多見（50~75歲），不隨著年齡增加而增高。我國ALS發(fā)病年齡高峰在50歲左右，并且發(fā)病年齡年輕化趨勢，少數(shù)患者20歲左右即發(fā)病。

根據(jù)遺傳性，ALS分為家族性ALS和散發(fā)性ALS：在10%的ALS患者中，家族史提示為常染色體顯性遺傳模式，列為家族性ALS；其余90%沒有受影響的家庭成員，被列為散發(fā)性ALS。家族性ALS的平均發(fā)病年齡較散發(fā)性ALS發(fā)病年齡早。

全球范圍ALS年發(fā)病率大約為2/10萬人，患病率大約為(6~9)/10萬人，由此推算全球范圍患者約72萬人。在歐美等國家發(fā)病率較高，為2.6/10萬人，患病率高達(dá)約7-9/10萬人；東亞黃種人的發(fā)病率較低，為0.8/105，南亞為0.7/105。正因如此，歐美關(guān)于ALS的研究投入較大，占全世界研究項(xiàng)目的80%以上。

根據(jù)Grand View Research的一份新報(bào)告，2018年全球ALS治療市場規(guī)模約為$540Mn，預(yù)計(jì)到2026年將達(dá)到$890Mn，2019-2026年期間CAGR將為5.8%。

（2）疾病機(jī)理

經(jīng)過數(shù)十年的研究后發(fā)現(xiàn)，ALS的發(fā)生是因?yàn)槎鄠�(gè)疾病因素引起，而不是單一的起始事件導(dǎo)致了疾病的發(fā)展和進(jìn)展。此外，患者之間的遺傳和表型差異使得ALS的一般致病機(jī)制難以發(fā)現(xiàn)和得出結(jié)論。ALS的整體遺傳力高，遺傳率估計(jì)為 30%–60%，ALS 患者的一級親屬患 ALS 的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍。

醫(yī)學(xué)界通過對ALS相關(guān)的大量基因和細(xì)胞過程的研究，提出了許多疾病機(jī)制，但ALS的致病機(jī)制仍然不清楚，這是至今還未攻克這一疾病的根本原因。

在細(xì)胞分子的作用層面，醫(yī)學(xué)界提出了多個(gè)可能的致病機(jī)理，具體如下：

表1：ALS細(xì)胞分子層面的致病機(jī)制

在基因?qū)用�，約40-55%的病例是由已知ALS相關(guān)基因的變異引起的。迄今已發(fā)現(xiàn)超過30個(gè)基因與該疾病相關(guān)。

圖4. 基因突變致病機(jī)理

1993年，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)第一個(gè)與ALS密切相關(guān)的基因SOD1，大概20%的遺傳性ALS與之相關(guān)；此后，TARDBP、FUS和C9orf72被發(fā)現(xiàn)。在歐洲人群中，大約70%的家族性ALS患者與C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS四個(gè)致病基因突變有關(guān)。因此，當(dāng)前大部分基因療法對針對以上基因展開。

此外，VAPB、VCP、UBQLN2等基因構(gòu)成第二梯隊(duì)的研究靶點(diǎn)。

圖5. ALS致病基因發(fā)現(xiàn)歷程與致病機(jī)制

（2）臨床表現(xiàn)

ALS的疾病發(fā)展是進(jìn)行性的，最初的臨床表現(xiàn)通常包括局灶性無力，其普遍化為廣泛的運(yùn)動功能障礙，最終導(dǎo)致進(jìn)食困難、呼吸衰竭和死亡。

根據(jù)運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)的分類，ALS可分為LMN受損型和UMN受損型。區(qū)分二者的關(guān)鍵點(diǎn)是，LMN受損型一開始就直接發(fā)生在與肌肉接觸的神經(jīng)元中，因此癥狀為肌肉松弛且力量減弱（軟癱）、肌張力和肌反射減弱、抽搐和痙攣、巴賓斯基征陰性；UMN受損型則會導(dǎo)致痙攣性癱瘓（硬癱）、肌肉張力和反射亢進(jìn)、廢用性萎縮和巴賓斯基征陽性。

圖6. ALS臨床表現(xiàn)

ALS疾病進(jìn)展變化很大，并且經(jīng)常表現(xiàn)出非線性下降。發(fā)病后平均3~5年因呼吸衰竭死亡，有10%左右的患者生存期可達(dá)10年以上。呼吸肌受累起病的ALS通常進(jìn)展較快，生存期明顯較短。

在臨床診斷方面，ALS患者LMN受累的臨床及亞臨床體征可通過常規(guī)肌電圖檢查識別，但缺乏有效的UMN損害生物標(biāo)志物，從而延遲患者的診斷，限制了早期神經(jīng)保護(hù)治療的啟動。對于大多數(shù)非神經(jīng)科醫(yī)生來說，由于發(fā)病率低，該病的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，研究表明許多患者最初被誤診。

02  ALS治療方案

目前，治療ALS的上市藥物數(shù)量十分有限，全球范圍內(nèi)僅有FDA、EMA、KFDA批準(zhǔn)的5款產(chǎn)品用于患者的臨床治療。其中，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)了四種治療藥物（利魯唑、依達(dá)拉奉、Relyvrio和Qalsody）；中國地區(qū)上市的藥物有依達(dá)拉奉和利魯唑。

現(xiàn)有的上市藥物及在研管線的治療策略包括了抗興奮性策略、抗氧化策略、抗凋亡策略、基因抑制/激活策略和神經(jīng)營養(yǎng)因子（神經(jīng)保護(hù)）策略。其中，治療ALS最廣泛使用的藥物是利魯唑，于1995年首次獲得批準(zhǔn)，僅輕度有效，一些患者的生存期可延長2 - 3個(gè)月，僅在治療的前6個(gè)月才產(chǎn)生有益效果。

表2：ALS治療策略

自第一代藥物利魯唑推出以來，醫(yī)學(xué)界不斷研發(fā)新的治療ALS的方案，但目前為止仍沒有較好的解決方案能夠治愈疾病，患者的生活質(zhì)量仍然很差，生存率很低。

在研管線方面，根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫，當(dāng)前臨床批準(zhǔn)/Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床管線共計(jì)139個(gè)，其中小分子藥物管線占比最多，共有92個(gè)，基因療法（含AAV病毒基因療法）管線共8個(gè)，小核酸藥物療法（ASO+siRNA）管線共6個(gè)。

圖7. ALS藥物管線

ALS藥物研發(fā)雖然火熱，但失敗率頗高，主要原因包括靶點(diǎn)的不適用、動物模型的選擇問題、臨床設(shè)計(jì)缺陷和治療劑的暴露不充分等。

圖8. ALS藥物研發(fā)失敗原因

近年來不斷興起的基因療法，包括AAV病毒基因療法、小核酸療法等新技術(shù)新手段為ALS的攻克不斷助力，并且在臨床上已初步顯現(xiàn)出治療效力。

 03  基因療法效果初顯

基于基因治療的ALS治療包括如下四個(gè)主要策略。

圖9 ALS藥物基因療法策略

目前，基因治療領(lǐng)域共有3個(gè)ASO藥物管線，AAV基因治療和siRNA藥物各有2個(gè)管線。研發(fā)企業(yè)地區(qū)方面，美國地區(qū)企業(yè)管線有4個(gè)占比最大，日本、荷蘭、中國各1個(gè)。

圖10. ALS基因療法管線類型及企業(yè)地區(qū)分布

進(jìn)入臨床的在研基因療法靶點(diǎn)SOD1占比最大，有3條管線，其余FUS、TARDBP、STMN2、ADARB1各1條。

圖11. ALS基因療法管線靶點(diǎn)分布

其中，反義寡核苷酸ASO療法已有Tofersen被FDA和EMA批準(zhǔn)上市。

除此之外，小核酸藥物進(jìn)展最快的是來自IONIS的靶向FUS突變的ASO療法ION363，已進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)，試驗(yàn)計(jì)劃于2024-3結(jié)束。

siRNA進(jìn)展最快的是中國企業(yè)中美瑞康所研發(fā)的RAG-17，靶點(diǎn)是SOD1，處于臨床Ⅰ期，已獲FDA孤兒藥認(rèn)定。該藥物基于公司SCAD（智能化學(xué)輔助遞送）遞送平臺開發(fā)，其中siRNA與輔助寡核苷酸（ACO）共軛，使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中具有持久和有效的活性。臨床前研究顯示，RAG-17的治療能夠極其顯著地延緩疾病發(fā)病時(shí)間、延長動物的生存時(shí)間和改善其運(yùn)動功能。

圖12. ALS基因療法管線靶點(diǎn)分布

AAV基因療法方面，基因療法開發(fā)公司uniQure以$55Mn的價(jià)格引進(jìn)了Apic Bio的在研ALS基因療法APB-102（現(xiàn)名AMT-162），靶點(diǎn)為SOD1，目前處于臨床Ⅰ期。

表2.ALS基因療法管線情況

 05結(jié)語

ALS是一種罕見、致命性的可遺傳疾病，目前沒有藥物可治愈，患者的生活質(zhì)量仍然很差，3-5年的時(shí)間基本面臨死亡。

隨著ALS的致病基因和致病機(jī)制不斷被研究，基因療法正在該領(lǐng)域發(fā)力，并已有一批管線進(jìn)入臨床，其中， 上市藥物Tofersen已在臨床顯示出治療患者的積極指標(biāo)。但是，由于ALS遺傳學(xué)是高度動態(tài)的，表現(xiàn)為多種表型，治愈ALS仍然任重道遠(yuǎn)。

隨著學(xué)界不斷合作與努力，一個(gè)又一個(gè)新的治療會不斷出現(xiàn)，期待在不久的將來能夠有更多的基因治療藥物開展臨床試驗(yàn)，幫助到更多的患者。

| 引用資料

[1] IONIS、Biogen官網(wǎng)

[2]智慧芽數(shù)據(jù)庫

[3]肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）臨床診療|共識2022

[4]罕見病新進(jìn)展:【綜述薈萃】盤點(diǎn)肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的治療進(jìn)展

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       原文標(biāo)題 : NucleoPro | 基因療法在漸凍癥領(lǐng)域療效初顯