前言

信使核糖核酸（mRNA）的治療應(yīng)用面臨著許多挑戰(zhàn)，涉及遞送、耐久性、毒性、免疫原性和較差的療效。然而，包括核苷修飾、序列優(yōu)化和改進(jìn)的遞送系統(tǒng)在內(nèi)的進(jìn)步使越來越多的mRNA療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)，特別是用于治療罕見的單基因疾病和某些癌癥。

近日，《自然》報(bào)道了第一項(xiàng)評(píng)估一種用于治療丙酸血癥（PA）的研究性mRNA藥物（mRNA-3927）在人體的安全性和有效性I/II期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果。初步分析表明，mRNA-3927在12個(gè)月的預(yù)處理期內(nèi)報(bào)告代謝失代償事件的8名參與者中，代謝失代償風(fēng)險(xiǎn)降低了70%。mRNA療法在代謝疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

丙酸血癥

丙酸血癥（PA）是一種罕見的常染色體隱性代謝障礙疾病，由線粒體丙酸途徑的組成部分丙酰輔酶a羧化酶（PCC）的α和/或β亞基編碼基因（分別為PCCA和PCCB）的致病性變異引起。PCC是一種線粒體酶，在丙酸代謝途徑中催化丙酰輔酶a轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶a。PCC的缺陷導(dǎo)致有毒代謝產(chǎn)物的積累，包括丙酰基輔酶A和有機(jī)酸，如2-甲基檸檬酸鹽（2-MC）和3-羥基丙酸鹽（3-HP），最終導(dǎo)致危及生命的代謝失代償事件反復(fù)發(fā)生。

PA的流行率因國家而異，在西方國家人群中約每100000至150000人中就有1人受到影響，發(fā)病通常發(fā)生在新生兒或嬰兒期。PA的特征是危及生命的代謝失代償事件（MDE），通常出現(xiàn)在新生兒身上，伴有嘔吐、脫水、體重減輕、進(jìn)食困難和臨床狀況的急性惡化。如果不及時(shí)治療，可能會(huì)致殘或致命。PA的多系統(tǒng)并發(fā)癥包括生長遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、心肌病、心律失常、復(fù)發(fā)性胰腺炎、骨髓抑制和感染易感性。目前PA還沒有已批準(zhǔn)的治療療法，肝移植是治療嚴(yán)重患者的唯一方法。

mRNA-3927

mRNA-3927是一種新型的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包封的mRNA藥物，由兩種mRNAs組成：一種編碼正常人PCCA蛋白亞基，另一種編碼正常人PCCB蛋白亞基。除了其mRNA有效載荷外，用于mRNA遞送的LNP還由特定種類的脂質(zhì)組成，包括聚乙二醇（PEG）。PEG在LNP表面的存在減少了吞噬細(xì)胞（包括肝臟中的庫普弗細(xì)胞）對(duì)LNP的攝取，從而促進(jìn)了mRNA向肝細(xì)胞的靶向遞送。

mRNA-3927目前正在PARAMOUNTI/II期試驗(yàn)中進(jìn)行研究：這是一項(xiàng)國際、開放標(biāo)簽、多中心、劑量優(yōu)化（第1部分）和劑量擴(kuò)展（第2部分）研究。在第1部分中，16名參與者分為5個(gè)劑量組（范圍為0.30-0.90 mg/kg），每兩到三周靜脈輸注一次mRNA-3927，根據(jù)給藥計(jì)劃，在20-30周內(nèi)總共輸注10次。其中12名參與者已經(jīng)完成了第1部分并加入了擴(kuò)展研究。

mRNA-3927的安全性

mRNA-3927通常耐受性良好，沒有觀察到劑量限制性毒性。15/16名（93.8%）參與者報(bào)告了治療突發(fā)不良事件（TEAE），9名患者出現(xiàn)mRNA-3927相關(guān)TEAE。這些TEAE中最常見的是發(fā)燒、嘔吐和腹瀉。一名患者發(fā)生胰腺炎，但經(jīng)過評(píng)估判定為與PA相關(guān)。另外，有五名參與者出現(xiàn)了輕微的輸液相關(guān)反應(yīng)，但大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在最初幾次給藥期間，并得到了有效控制。

mRNA-3927的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效

在可用隊(duì)列中評(píng)估了單劑量和重復(fù)劑量后PCCA和PCCB mRNA的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)�？傮w而言，PCCA mRNA的PK暴露量隨著劑量的增加而增加；PCCB測試仍在進(jìn)行中。

在大多數(shù)患者中，mRNA-3927給藥3次后，觀察到疾病生物標(biāo)志物（包括3-HP、2-MC、丙酰基肉堿（C3）和正丙�；�甘氨酸（n-PG））較基線減少。

臨床療效根據(jù)MDE的頻率進(jìn)行評(píng)估，MDE定義為PA相關(guān)癥狀的惡化，伴有需要緊急護(hù)理或住院治療的生化異常�？傮w而言，8/16（50.0%）的參與者在預(yù)處理期間經(jīng)歷了一次或多次MDE，2/16（12.5%）在劑量優(yōu)化研究的治療期間經(jīng)歷了MDE，3/16（18.8%）在劑量優(yōu)化研究和擴(kuò)展研究的治療期經(jīng)歷了MDEs。隊(duì)列4（ 每兩周 0.60mg/kg）中未觀察到MDE。在聯(lián)合劑量優(yōu)化和擴(kuò)展研究的所有隊(duì)列中，與治療前相比，參與者在治療期間患MDE的總體相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.30，MDEs的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了70%。在每兩周接受一次治療的給藥組中，治療期與預(yù)處理期MDE的總體相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.18，MDEs的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了82%。

在這項(xiàng)中期分析中，除兩名參與者（均為亞治療劑量組）外，所有參與者的MDE數(shù)量都有所減少，他們?cè)谥委熐皥?bào)告了MDE。在劑量優(yōu)化研究的治療期間，MDEs的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了70%，在每兩周一次的治療隊(duì)列中降低了82%。

雖然這些中期結(jié)果證明了mRNA-3927令人鼓舞的安全性和有效性，但每個(gè)劑量隊(duì)列的樣本量都很小。更多的參與者現(xiàn)在被納入該研究的第二部分，該部分將進(jìn)一步表征mRNA-3927的療效、安全性和藥效學(xué)活性。

參考文獻(xiàn)：

1. mRNAtherapy shows promise for metabolic disorder. Nat Rev Drug Discov.2024Apr 23

2. Interimanalyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature.2024Apr;628(8009):872-877

       原文標(biāo)題 : mRNA療法在代謝疾病領(lǐng)域展現(xiàn)良好前景