這種短視的僵化可能阻礙了治愈該疾病的進(jìn)程，而到 2040 年，預(yù)計(jì)美國將有超過 1,100 萬人受到這種疾病的影響，這無疑是一場(chǎng)悲劇。

淀粉樣蛋白假說（Amyloid Hypothesis）認(rèn)為，大腦中會(huì)積聚粘性斑塊和其他所謂的 β-淀粉樣蛋白，并促使阿爾茨海默病逐漸惡化，導(dǎo)致患者逐漸喪失對(duì)日常生活的掌控能力、珍貴的記憶，并最終失去自我意識(shí)。

上世紀(jì) 90 年代初，大批研究人員開始認(rèn)同從大腦中清除淀粉樣蛋白可以阻止或逆轉(zhuǎn)這一進(jìn)程的觀點(diǎn)。但抗淀粉樣蛋白藥物卻一再失敗。然后，在 2006 年，《自然》（Nature）雜志上發(fā)表了一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，該研究確定了一種特定類型的淀粉樣蛋白是腦組織中發(fā)現(xiàn)的首個(gè)直接導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)癥狀的物質(zhì)。頂尖科學(xué)家稱之為突破性的發(fā)現(xiàn)，為治療提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。這篇論文成為該領(lǐng)域被引用次數(shù)最多的論文之一，用于探索類似蛋白質(zhì)的資金也急劇增加。

2023 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種名為 Leqembi 的靜脈注射藥物，該藥物部分基于該研究的工作靈感，旨在清除大腦中的一些淀粉樣蛋白。試驗(yàn)表明，與服用安慰劑的患者相比，該藥物可適度減緩認(rèn)知能力的下降。包括已將自己職業(yè)生涯押注在證明該假說準(zhǔn)確性上的杰出科學(xué)家在內(nèi)的淀粉樣蛋白假說支持者宣布取得了勝利。2024 年 7 月 2 日，FDA 還批準(zhǔn)了一種外觀相似的競(jìng)品 Kisunla（藥物名為 donanemab，以 Kisunla 的品牌名稱出售，由禮來公司生產(chǎn)）[2]。

盡管預(yù)防、阻止或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病癥狀的藥物仍停留在假設(shè)的層面，但許多科學(xué)家認(rèn)為這一案例已經(jīng)塵埃落定。

然而，人們對(duì)這些新藥存在嚴(yán)重?fù)?dān)憂。每年每人的費(fèi)用高達(dá)數(shù)萬美元，再加上昂貴的診斷掃描，它們帶來的益處卻微乎其微，以至于許多神經(jīng)學(xué)家表示，患者及其家人可能根本察覺不到這些益處。

這些藥物還可能引起危險(xiǎn)的腦腫脹和出血。FDA 要求在每個(gè)藥物的產(chǎn)品標(biāo)簽上警告其可能致命的副作用。這些藥物還會(huì)以比阿爾茨海默病本身更快的速度神秘地縮小大腦，且長(zhǎng)期影響尚不清楚。盡管 Leqembi 的獲批引起了轟動(dòng)，但很少有患者使用過它。

2022 年，我在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表的調(diào)查[3]顯示，2006 年那項(xiàng)推動(dòng)淀粉樣蛋白假說發(fā)展的著名實(shí)驗(yàn)使用了偽造的數(shù)據(jù)。6 月 24 日，在大多數(shù)作者承認(rèn)技術(shù)圖像被篡改后，該論文最終被撤回。幾天后，一位資助充足但存在爭(zhēng)議的阿爾茨海默病藥物背后的紐約市立大學(xué)（City University of New York，CUNY）科學(xué)家被指控研究欺詐。

這些案例雖然極端，但在眾多誠實(shí)的阿爾茨海默病論文中，很少有能為患者帶來希望的。

在撰寫我即將出版的關(guān)于阿爾茨海默病研究現(xiàn)狀令人不安的書籍[4]時(shí)，我與許多追求替代療法的科學(xué)家進(jìn)行了交談。例如，Thambisetty 博士比較了 30 多歲或 40 多歲去世、有或沒有阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的人的大腦組織。然后，他將這些發(fā)現(xiàn)與已故阿爾茨海默病患者和未患病者的大腦組織進(jìn)行比較。在發(fā)生變化的區(qū)域重疊的地方，可能會(huì)出現(xiàn)藥物靶點(diǎn)。他沒有通過實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來開發(fā)新藥，然后再進(jìn)行耗資巨大的臨床試驗(yàn)（這一過程可能需要數(shù)十年時(shí)間），而是研究了已經(jīng)被批準(zhǔn)為對(duì)其他疾病合理安全有效的治療方法。其中許多藥物的專利保護(hù)已經(jīng)過期，因此價(jià)格低廉。

實(shí)驗(yàn)也開始測(cè)試減肥藥物司美格魯肽（Semaglutide以Wegovy等品牌銷售）。研究人員希望，將于 2026 年公布的結(jié)果將表明，司美格魯肽的抗炎作用，類似于 Thambisetty 博士關(guān)于羥氯喹的想法，能夠減緩認(rèn)知能力的下降。

牛津大學(xué)（University of Oxford）的研究科學(xué)家 Ruth Itzhaki 在 20 世紀(jì) 90 年代分享了將阿爾茨海默病與皰疹病毒聯(lián)系起來的證據(jù)，從而引起了人們的好奇心。皰疹病毒是一種通過口腔或生殖器接觸傳播的疾病，經(jīng)常導(dǎo)致痛苦的感染。Itzhaki 博士沮喪地表示，多年來，強(qiáng)大的淀粉樣蛋白假說倡導(dǎo)者忽視了或否定了阿爾茨海默病的感染假說，實(shí)際上使其變得不可見。研究表明，病毒可能在包括大腦在內(nèi)的器官中潛伏多年而不被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致與原始感染不同的癥狀。

但她的想法可能終于得到了認(rèn)可。自 Itzhaki 博士開始她的工作以來，已有近 5,000 篇論文探討了感染與阿爾茨海默病之間的關(guān)系。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）用于研究此類聯(lián)系的資金從幾百萬美元躍升至 2023 年的近 2.5 億美元。一項(xiàng)針對(duì)阿爾茨海默病患者使用抗病毒藥物治療潛伏性皰疹的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)明年就能出結(jié)果。

我們無法阻止衰老或改變基因，但可以針對(duì)糖尿病、高血壓和高膽固醇、肥胖、抑郁癥、聽力損失、久坐不動(dòng)的生活方式、不良飲食習(xí)慣和種族歧視等風(fēng)險(xiǎn)因素。哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）的神經(jīng)心理學(xué)家 Miguel Arce Rentería 認(rèn)為，更易于獲得的治療方法，同時(shí)解決社會(huì)問題，可能會(huì)在多年內(nèi)阻止阿爾茨海默病的惡化。盡管絕大多數(shù)研究都在尋找難以捉摸的治療方法，但人們的情緒正在發(fā)生變化。像 Arce Rentería 博士的一些研究一樣，用于研究和預(yù)防的聯(lián)邦資金最近有所增加。

有時(shí)，一種疾病源于一個(gè)明確無誤的根源，比如導(dǎo)致致命鐮狀細(xì)胞病的基因突變。“但很少有衰老性疾病只有一個(gè)原因。這根本不合邏輯，”范德比爾特大學(xué)（Vanderbilt University）醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家 Matthew Schrag 博士說。在大學(xué)之外獨(dú)立工作期間，他發(fā)現(xiàn)了 2006 年的圖像處理研究。

和大多數(shù)對(duì)淀粉樣蛋白持懷疑態(tài)度的人一樣，Schrag 博士也認(rèn)為 β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病的復(fù)雜謎團(tuán)中扮演著重要角色，但它們并不是許多科學(xué)家所想象的治愈該病的唯一關(guān)鍵。如果阿爾茨海默病有一個(gè)普遍的根源，那么它會(huì)在生命早期就顯現(xiàn)出來，并且在所有患病者中都會(huì)更加明顯。

最終，如果許多該領(lǐng)域最有影響力的學(xué)者沒有以近乎宗教般的狂熱去強(qiáng)化淀粉樣蛋白假說，那么阿爾茨海默病的解決方案可能會(huì)更快地到來。

“這里有一個(gè)根深蒂固的回音室，里面充斥著許多大人物，” Schrag 博士說，“是時(shí)候讓該領(lǐng)域向前發(fā)展了。”

參考文獻(xiàn)

Source：The New York Times

All the Alzheimer’s Research We Didn’t Do

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       原文標(biāo)題 : 所有我們沒有做的阿爾茨海默病研究