一項新研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預防的，但存在一個關鍵的時間窗，在此期間的治療才是有效的。

大學醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學中心

9月10日

頭部受到猛烈撞擊或震動會導致創(chuàng)傷性腦損傷（TBI），目前美國約有 500 萬人因 TBI 而患有慢性神經(jīng)變性和相關損傷。除了認知和精神健康受損外，慢性神經(jīng)變性還可能解釋為什么 TBI 會增加患阿爾茨海默病或帕金森病等年齡相關性神經(jīng)退行性疾病的風險。它也可能在慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）中發(fā)揮作用。

然而，由于對急性 TBI 如何轉變?yōu)槁�性神�?jīng)變性的機制缺乏了解，目前尚無保護患者免受這種結果的治療方法。現(xiàn)在，大學醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學中心（UH Cleveland Medical Center）和凱斯西儲大學（Case Western Reserve University，CWRU）的研究人員在最近發(fā)表在《細胞醫(yī)學報告》（Cell Reports Medicine）雜志上的一項研究中，向找到答案邁進了一步。

研究于2024年9月5日發(fā)表在《Cell Reports Medicine》（最新影響因子：11.7）雜志上

“我們從假設 TBI 可能會病理性地損害線粒體分裂與融合之間的平衡開始，”該研究的主要作者 Preethy S. Sridharan 博士解釋說，“線粒體分裂與融合的正常穩(wěn)態(tài)平衡是線粒體如何持續(xù)為細胞產(chǎn)生足夠能量的方式，同時也將受損部分隔離并清除。鑒于大腦對能量的極高需求，這對于我們一生的大腦健康尤為重要。”

這一過程由兩種細胞蛋白的相互作用調控：Fis1 和 Drp1。之前的研究表明，包括阿爾茨海默病（AD）和亨廷頓病在內的其他神經(jīng)退行性疾病，由于 Drp1 表達升高，顯示出線粒體分裂病理性升高。在這里，研究團隊發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類的 TBI 中也存在線粒體分裂病理性升高，但其原因是 Fis1 表達增加，而不是 Drp1。

接下來，他們測試了在 TBI 后僅通過給藥（一種名為 P110 的小肽制劑）來阻斷 Fis1 和 Drp1 的相互作用，從而在兩周內藥理性地減少過多的線粒體分裂，是否可以阻止這一過程并保護大腦。P110 之前由共同資深作者 Xin Qi 博士發(fā)現(xiàn)并開發(fā)，她是 CWRU 醫(yī)學院生理學和生物物理學系的 Jeanette M. 和 Joseph S. Silber 腦科學教授，以及CWRU線粒體研究和治療中心（Center for Mitochondrial Research and Therapeutics）主任。

“在 TBI 后的急性期進行短暫的 P110 治療，可以永久性地使線粒體分裂與融合恢復正常，并在 17 個月后防止大腦受到進一步的損害，包括氧化損傷、血腦屏障惡化、軸突變性和認知障礙。這相當于人類的數(shù)十年時間，”該研究的高級作者、UH 哈林頓發(fā)現(xiàn)研究所（Harrington Discovery Institute）腦健康藥物中心（Brain Health Medicines Center）主任 Andrew A. Pieper 博士解釋說，“然而，如果在 TBI 后很久才進行同樣的治療，則沒有保護作用。因此，TBI 后存在一個關鍵的時間窗，在此期間這種治療是有效的。”

Pieper 博士還擔任 UH 的神經(jīng)精神病學 Morley-Mather 主席和 CWRU 的Rebecca E. Barchas 醫(yī)學博士、DLFAPA、轉化精神病學大學教授。他還擔任路易斯·斯托克斯退伍軍人事務部老年醫(yī)學研究教育與臨床中心（GRECC）的精神科醫(yī)生和研究人員。

研究團隊希望 P110 或相關化合物能在急性 TBI 患者中進行臨床試驗。“另一方面，基礎科學研究的下一步是進一步利用該模型，以產(chǎn)生對這一重要問題的病理生理學和治療機會的新見解，” Qi 博士解釋說。

除了將研究擴展到其他不同的 TBI 前臨床模型外，研究團隊還計劃調查他們發(fā)現(xiàn)的機制是否可能在 TBI 加速阿爾茨海默病的進程中發(fā)揮作用。他們推測，增加同一系統(tǒng)的兩個組成部分（TBI中的Fis1增加和AD中的Drp1增加）可能會產(chǎn)生協(xié)同的有害作用，這種作用在患者經(jīng)歷 TBI 后會顯著促進 AD 的發(fā)展和嚴重程度。

創(chuàng)立于1866年的大學醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學中心（凱斯西儲大學和東北俄亥俄醫(yī)科大學的附屬醫(yī)院）

創(chuàng)立于1826年的凱斯西儲大學

參考文獻

Source：University Hospitals Cleveland Medical Center

New study shows that chronic neurodegeneration can be prevented after traumatic brain injury

Reference：

Sridharan, Preethy S. et al. “Acutely blocking excessive mitochondrial fission prevents chronic neurodegeneration after traumatic brain injury.” Cell Reports Medicine. DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101715

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       原文標題 : 創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預防的