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適應(yīng)癥布局與時間賽跑

除了銷售能力，藥品終究要回歸治療的本質(zhì)。因此，對PD－1產(chǎn)品來說，適應(yīng)癥的數(shù)量，與聯(lián)合用藥的效果，是重中之重。

一款PD－1產(chǎn)品獲批的適應(yīng)癥越多，意味著患者數(shù)量越多、市場越大，也代表在醫(yī)院的滲透率更高。史立臣表示，比如治療某種癌癥，四款PD－1產(chǎn)品都可以用，如果其中一款的適應(yīng)癥多，醫(yī)院在臨床使用的時候，其他適應(yīng)癥也用這款藥的幾率就要高一些。

目前，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗獲批的適應(yīng)癥最多（4個），且多為患者基數(shù)大的大適應(yīng)癥，分別為霍奇金淋巴瘤、肝癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌。

百濟神州替雷利珠單抗其次，獲批3個適應(yīng)癥，分別是霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

余下則是君實生物與信達(dá)生物，各獲批2個適應(yīng)癥，特瑞普利單抗是黑色素瘤、鼻咽癌，信迪利單抗是霍奇金淋巴瘤、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

圖片來源：粵開證券研報

可以看出，四大公司在霍奇金淋巴瘤、肺癌領(lǐng)域的競爭非常激烈，信達(dá)生物兩個適應(yīng)癥均被“命中”，雖然提前一年進(jìn)入醫(yī)保有一定基礎(chǔ)，但仍面臨很大的競爭壓力；而恒瑞醫(yī)藥的肝癌、食管鱗癌為獨家大適應(yīng)癥，有望快速搶占市場；君實生物的黑色素瘤、鼻咽癌為獨家小適應(yīng)癥，雖有差異化優(yōu)勢，但患者基數(shù)相對較小。

目前，“四小龍”也在爭分奪秒拓展新適應(yīng)癥。在研適應(yīng)癥方面，恒瑞醫(yī)藥布局了肺、肝、淋巴等8個部位的腫瘤；百濟神州布局肺、肝、鼻咽等7個部位的腫瘤；信達(dá)生物布局了肺、肝、結(jié)直腸癌等8個部位的腫瘤；君實生物布局了肺、肝、腎等10個部位的腫瘤。

可以看出，它們均選擇了“大適應(yīng)癥＋小適應(yīng)癥”的策略。一方面，患者基數(shù)大的主要癌種是必爭之地，如肺癌、肝癌、胃癌、食管癌四大高發(fā)癌種；另一方面，它們也在研發(fā)競爭對手尚少的小癌種，尋求差異化競爭。

圖片來源：西南證券研報

此外，聯(lián)合用藥將成為PD－1臨床應(yīng)用的主流場景。相比于單藥，PD－1與化療藥物、靶向藥物、免疫藥物的聯(lián)用療效更優(yōu)，西南證券團(tuán)隊預(yù)計，未來聯(lián)合用藥的獲批將逐漸增加，PD－1可能成為“打底”藥物與各種機制的抗腫瘤藥聯(lián)用。

四家企業(yè)聯(lián)合用藥的方案均包括化療，差異主要體現(xiàn)在不同的小分子靶向藥及大分子生物藥的聯(lián)用上。聯(lián)用對象首選是自家產(chǎn)品，其次是大藥企的原研藥，因為有一定市場基礎(chǔ)可以迅速帶量。

目前，信達(dá)生物已經(jīng)上市了多款生物類似藥，信迪利單抗的聯(lián)用方案以這些生物類似藥為主，比如今年1月剛獲國家藥監(jiān)局受理的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（達(dá)攸同）治療一線肝癌。

百濟神州則手握一款原研靶向藥澤布替尼，替雷利珠單抗與其聯(lián)用治療B細(xì)胞惡性腫瘤。

恒瑞醫(yī)藥由于卡瑞利珠單抗獨特的副作用——反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥飽受詬病，因此主要將其與自家藥物阿帕替尼聯(lián)用，緩解該副作用發(fā)生。

與其他三家不同，君實生物除了特瑞普利單抗，尚未有其他藥品獲批上市，因此聯(lián)用方案選擇了日本衛(wèi)材的侖伐替尼、輝瑞的阿昔替尼、羅氏的貝伐珠單抗三款原研藥。同時也與自家管線上在研的免疫藥物進(jìn)行聯(lián)用。

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普遍虧損

何時盈利？

PD－1競爭已趨白熱化，“四小龍”在資本市場上表現(xiàn)如何？商業(yè)價值能否兌現(xiàn)？

實際上，由于創(chuàng)新藥行業(yè)研發(fā)周期長、前期投入巨大、盈利較晚的特點，除了由仿制藥巨頭轉(zhuǎn)型、有多款成熟產(chǎn)品支撐業(yè)績的恒瑞醫(yī)藥，余下三家生物藥企目前都尚未盈利。

根據(jù)三家公司公布的年報及業(yè)績快報，2020年，君實生物營收為15．95億元，凈虧損為16．72億元；百濟神州營收為3．09億美元（約合20億元），凈虧損為16億美元（約合104億元）。信達(dá)生物尚未披露2020年業(yè)績，但其半年報顯示，公司上半年營收為9．84億元，虧損為6．08億元。全年由盈轉(zhuǎn)虧幾率較小。

虧損主要來自于高企的研發(fā)開支。僅2020年上半年，這三家企業(yè)的研發(fā)費用就已占據(jù)了大部分營收，甚至超出營收幾倍以上。信達(dá)生物的研發(fā)費用為8．08億元，增長20．46％，占營收比重為82．11％；君實生物的研發(fā)費用為7．09億元，增長92．25％，占營收比重為123％。

數(shù)據(jù)來源：公司半年報

而百濟神州最為夸張，研發(fā)費用高達(dá)5．9億美元（約合38億元），增長44．99％，是營收的500％�！盁�錢多、虧損大”似乎已經(jīng)成為這家公司的常態(tài)。招股說明書顯示，2017年到2020年1－9月，百濟神州分別虧損了9．8億元、47．47億元、69．15億元和81．04億元，累計虧損金額超過200億元。

數(shù)據(jù)來源：百濟神州招股書

此外，百濟神州除替雷利珠單抗外，目前僅有一款原研藥澤布替尼上市，但均面臨不小的競爭壓力。公司尚難以依靠這兩款產(chǎn)品實現(xiàn)盈利。如今，這家已經(jīng)實現(xiàn)美股、港股上市的PD－1巨頭正擬赴科創(chuàng)板上市，計劃募資約200億元，投向藥物臨床試驗研發(fā)等項目。

曾有業(yè)內(nèi)人士向媒體如是評價百濟神州：“一塊錢能辦的事非要花五塊錢。”“按照目前的燒錢速度，此次募資200億可能也就燒兩三年”。

憑借“創(chuàng)新”光環(huán)，“四小龍”一度被資本寄予高期待。暫不提轉(zhuǎn)型的“藥茅”恒瑞醫(yī)藥上市21年，市值超5000億元，梳理余下三家可以發(fā)現(xiàn)，市值均達(dá)“千億”級別。

2018年10月，信達(dá)生物港股上市時市值185億港元，如今短短兩年多時間，市值已破千億港元。

2018年8月，已登陸美股的百濟神州港股上市，首日破發(fā)，市值821億港元。但如今市值已破2000億港元。

相較而言，君實生物的“高光時刻”就是上市之初。2020年7月，君實生物登陸科創(chuàng)板，當(dāng)日股價大漲172．07％，市值達(dá)1300億元。但此后一直表現(xiàn)不佳，如今市值縮水三成以上達(dá)817億元。這或是因為除了特瑞普利單抗，君實生物至今未有新藥獲批所致。

而2021年，將是它們的背水一戰(zhàn)。無論是對產(chǎn)品線豐富的恒瑞醫(yī)藥，還是對余下三家虧損的創(chuàng)新藥企來說，PD－1產(chǎn)品的銷售額都會是它們今年主要的營收來源、業(yè)績的主要增長點。

總結(jié)來看，“四小龍”在研發(fā)、銷售、產(chǎn)能領(lǐng)域各有千秋——恒瑞醫(yī)藥有獲批的大適應(yīng)癥及銷售優(yōu)勢；信達(dá)生物有提前一年進(jìn)入醫(yī)保的先發(fā)優(yōu)勢；百濟神州大適應(yīng)癥有望陸續(xù)獲批驅(qū)動業(yè)績增長；君實生物則牽手了阿斯利康補銷售短板，且有小適應(yīng)癥的差異化優(yōu)勢。

PD－1江湖刀光劍影，市場格局正在被重構(gòu)，你更看好誰？

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