藥物臨床前研究,一個對于普羅大眾仍顯陌生的名詞,隨著醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)(CRO)的發(fā)展越來越頻繁地出現(xiàn)在公眾視野。乘著國產(chǎn)創(chuàng)新藥崛起的東風(fēng),臨床前研究在國內(nèi)受到前所未有的重視。

01概況:創(chuàng)新戰(zhàn)略驅(qū)動高速增長

藥物臨床前研究是指藥物在進(jìn)入臨床研究階段之前的相關(guān)研究工作,一般包括藥物發(fā)現(xiàn)、藥物臨床前生產(chǎn)和藥物臨床前評價3個方面。其中藥物發(fā)現(xiàn)包括藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及選擇、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物優(yōu)化;藥物臨床前生產(chǎn)主要是化學(xué)藥和生物藥的實(shí)驗(yàn)研究、小量試劑和中間試劑;藥物臨床前評價則包括藥物動力學(xué)研究、藥效學(xué)研究、毒理學(xué)研究和安全性評價等。

圖 1 :藥物臨床前研究階段流程來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

我國的藥物研究發(fā)源于20世紀(jì)60年代。1963年衛(wèi)生部、化工部和商務(wù)部聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》,明確了藥品的定義,審批注冊程序,臨床研究,生產(chǎn)審批和審批藥品的范圍,提出了藥物在生產(chǎn)前需要經(jīng)過相關(guān)試驗(yàn)研究,形成了最早的注冊審批體系雛形。

1979年《新藥管理辦法》和1985年《新藥審批辦法》《新生物制品審批辦法》以及后續(xù)的一系列補(bǔ)充規(guī)定,明確了各類新藥在申請臨床試驗(yàn)和申報生產(chǎn)時需提供安全性、有效性、質(zhì)量、穩(wěn)定性、臨床試驗(yàn)等技術(shù)資料,藥品注冊政策體系初步形成。

1999年國家藥監(jiān)局成立,進(jìn)一步確立藥品注冊審批監(jiān)督管理體制,2002年《藥品注冊管理辦法》發(fā)布,此后在2005年、2007年和2020年分別修訂,藥品注冊政策進(jìn)入持續(xù)完善階段。

圖 2 :我國藥物研究發(fā)展歷程來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

為提高創(chuàng)新效率,藥物臨床前研究作為藥品研發(fā)的重要環(huán)節(jié),20世紀(jì)80年代初在美國已出現(xiàn)研發(fā)外包模式,CRO產(chǎn)業(yè)最初聚焦于臨床前和臨床藥物的研發(fā),在隨后數(shù)10年的發(fā)展中,經(jīng)歷了擴(kuò)張、合并和重組這3個階段,并成為了真正意義上的全球性產(chǎn)業(yè)。

2001年,藥明康德集團(tuán)成立上海藥明,進(jìn)入臨床前CRO領(lǐng)域,拉開了中國本土CRO發(fā)展序幕。2003年國家食藥監(jiān)局通過《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》,臨床試驗(yàn)申辦者可委托合同研究組織執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù),在法規(guī)上肯定了CRO公司在新藥研發(fā)中的作用和地位。發(fā)展至今,臨床前CRO已成為藥品研發(fā)中的關(guān)鍵組成部分,以及我國生物制藥創(chuàng)新遠(yuǎn)景的必要組成,維持著生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的活力。

此前我國藥品研發(fā)企業(yè)以仿制藥為主,藥品安全性和有效性已得到驗(yàn)證,在藥品藥理、毒理研究階段的業(yè)務(wù)需求較小,臨床前CRO市場規(guī)模相對有限。國家頂層設(shè)計要求新藥創(chuàng)新、逐步與國際同軌之后,推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制為主轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新,促進(jìn)了制藥企業(yè)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面的投入,直接帶動臨床前CRO的增長。

2014年我國臨床前CRO市場規(guī)模約7億美元,到2020年達(dá)到21億美元,年均復(fù)合增長率約20%。我國臨床前CRO目前尚處于初級發(fā)展階段,預(yù)計未來幾年仍將保持20%的高速增長,至2024年成長至41億美元規(guī)模。

圖 3 :我國臨床前CRO市場規(guī)模(億美元)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)Frost & Sullivan及公開資料整理

02政策:全面支持加速專業(yè)發(fā)展

近年來支持新藥研發(fā)、醫(yī)保改革、鼓勵醫(yī)藥外包服務(wù)等一系列政策陸續(xù)出臺,極大促進(jìn)了臨床前研究的規(guī)模壯大,第三方專業(yè)化服務(wù)趨勢明顯。

一是通過加速新藥審評刺激企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)積極性。2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》出臺,拉開了以“解決注冊申請積壓”為目標(biāo)和“改進(jìn)藥品臨床試驗(yàn)審批”“鼓勵研究和創(chuàng)制新藥”為主要任務(wù)的改革序幕。后續(xù)《關(guān)于解決藥品注冊申請實(shí)行有限審評審批的意見》《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見》《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告》等系列政策的出臺直接推動新藥研發(fā)。疊加藥品上市許可持有人制度等政策落地,新藥審評審評明顯提速,激發(fā)了優(yōu)質(zhì)醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)企業(yè)的研發(fā)與生產(chǎn)積極性。

二是調(diào)整醫(yī)保支付結(jié)構(gòu)強(qiáng)化創(chuàng)新藥和器械的競爭優(yōu)勢。醫(yī)保政策從整體控費(fèi)轉(zhuǎn)向支持創(chuàng)新。2019年醫(yī)保局發(fā)布《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》并建立動態(tài)調(diào)整機(jī)制,通過加快調(diào)整頻率縮短創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保時間。2020年底《關(guān)于推動藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》建立常態(tài)化集采機(jī)制,意味著仿制藥利潤被大幅壓縮,倒逼企業(yè)轉(zhuǎn)向新藥研發(fā)。

三是政策引導(dǎo)和支持醫(yī)藥研發(fā)外包。作為支持創(chuàng)新藥發(fā)展的配套手段,幫助企業(yè)降低前期研發(fā)成本,未來的政策導(dǎo)向是通過支持第三方服務(wù)推動臨床前研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步專業(yè)化。早在2009年《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)促進(jìn)生物產(chǎn)業(yè)加快發(fā)展若干政策的通知》就提出推進(jìn)生物醫(yī)藥研發(fā)外包,2018年國家發(fā)改委、工信部、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于組織實(shí)施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺建設(shè)專項(xiàng)的通知》,開展實(shí)施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺建設(shè)專項(xiàng),對符合條件的生物醫(yī)藥CRO和醫(yī)藥制造外包服務(wù)(CMO)進(jìn)行國家補(bǔ)助計劃。與此同時,為打造本地醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展態(tài)勢,各省市也紛紛出臺相關(guān)鼓勵和引導(dǎo)性政策,大力鼓勵支持本地區(qū)第三方研發(fā)及代工生產(chǎn)服務(wù)發(fā)展。

03競爭:加速整合強(qiáng)化龍頭優(yōu)勢

臨床前CRO的發(fā)展呈現(xiàn)兩級分化的格局。在新藥研發(fā)方面,頭部企業(yè)寡頭化競爭,例如專注于安全性評價的昭衍新藥、專注于藥物發(fā)現(xiàn)的康龍化成、專注于藥效評價的中美冠科等,而大多數(shù)臨床前CRO企業(yè)規(guī)模小、服務(wù)能力差。根據(jù)統(tǒng)計,我國醫(yī)藥研發(fā)外包企業(yè)上千家,營收500萬元以下的企業(yè)占65%,這些企業(yè)主要承接一些技術(shù)需求較低、門檻不高的服務(wù)內(nèi)容,同質(zhì)化競爭激烈。在行業(yè)快速增長且競爭加劇的背景下,企業(yè)兼并加速、行業(yè)集中度提高是必然趨勢。

圖 4:2020年國內(nèi)臨床前CRO市場占有率來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

在地域分布上,臨床前CRO企業(yè)主要分布在北京、上海、江蘇等沿海發(fā)達(dá)地區(qū),共同特征是產(chǎn)業(yè)園區(qū)發(fā)展相對成熟、醫(yī)藥企業(yè)相對集中、創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展活躍、人才以及教育資源較為豐富等。

截至2020年底,北京市CRO企業(yè)數(shù)量位于全國榜首,共268家,其中134家臨床前CRO企業(yè)和44家綜合CRO企業(yè);上海市共有187家CRO企業(yè),其中97家臨床前CRO企業(yè)和23家綜合CRO企業(yè);江蘇省CRO企業(yè)數(shù)量位于全國第三,共182家,其中95家臨床前CRO企業(yè)和28家綜合CRO企業(yè),主要分布于蘇州、南京、泰州3個城市。而隨著行業(yè)兼并提速和各地區(qū)生物醫(yī)藥研發(fā)投入的增加,未來臨床前CRO龍頭企業(yè)將加速在內(nèi)陸重點(diǎn)城市的布局。

圖 5 :國內(nèi)CRO企業(yè)地域分布(家)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

04趨勢:轉(zhuǎn)移、融合與合作

國內(nèi)新藥研發(fā)支出不斷擴(kuò)大,增長速度遠(yuǎn)高于全球水平。2014年我國醫(yī)藥研發(fā)投入約93億美元,2020年增長至285億美元,年復(fù)合增長率約20%,未來預(yù)計仍將保持年均20%以上的高速增長。

圖 6 :中國醫(yī)藥研發(fā)投入(億美元)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)Frost & Sullivan及公開資料整理

得益于相關(guān)政策對醫(yī)藥創(chuàng)新的持續(xù)支持,總體來看臨床前研究呈現(xiàn)以下3大發(fā)展趨勢:

一是臨床前CRO機(jī)構(gòu)由發(fā)達(dá)國家向發(fā)展中國家轉(zhuǎn)移。由于專利藥到期、新藥研發(fā)速度變慢以及專利政策的調(diào)整,跨國制藥企業(yè)面臨著收入增長放緩的壓力。為提高新藥投放效率,跨國制藥企業(yè)開始在全球范圍整合研發(fā)體系,將部分研發(fā)工作轉(zhuǎn)移到新興市場國家。以中國為代表的發(fā)展中國家具備成本優(yōu)勢、人才供給優(yōu)勢,以及國內(nèi)新藥研發(fā)催生的大量需求,推動CRO行業(yè)快速發(fā)展,全球外包服務(wù)市場陸續(xù)開始從西方成熟市場向亞洲等新興市場轉(zhuǎn)移。

二是CRO行業(yè)內(nèi)融合提速,發(fā)展呈縱向一體化。從醫(yī)藥研發(fā)環(huán)節(jié)上看,新藥研發(fā)是一個系統(tǒng)化工程,行業(yè)內(nèi)的參與者不僅要在各自專精的階段提供高質(zhì)量的研發(fā)生產(chǎn)服務(wù),還需要圍繞客戶需求不斷拓展產(chǎn)業(yè)鏈上下游領(lǐng)域,通過高標(biāo)準(zhǔn)、全產(chǎn)業(yè)鏈、與客戶形成長期合作關(guān)系等構(gòu)筑競爭壁壘。近年來,CRO產(chǎn)業(yè)上下游融合、CRO向醫(yī)藥外包綜合服務(wù)(CDMO)融合,CDMO向CRO融合,CRO向醫(yī)藥營銷外包(CSO)融合,CRO向相關(guān)產(chǎn)業(yè)融合,提供從前端研發(fā)到后端生產(chǎn)到相關(guān)產(chǎn)業(yè)的一站式服務(wù),縱向一體化發(fā)展成為外包服務(wù)龍頭的重要戰(zhàn)略布局。

三是CRO與藥企間的戰(zhàn)略合作持續(xù)深化。隨著CRO專業(yè)服務(wù)能力的提升,企業(yè)合作模式也發(fā)生變化。從傳統(tǒng)的合同交付模式,到進(jìn)階的部分執(zhí)行模式,再到戰(zhàn)略層面的共同研發(fā)模式,CRO與企業(yè)間的捆綁程度逐漸加深。在戰(zhàn)略合作模式下,CRO與企業(yè)共同投資研發(fā)項(xiàng)目,共同承擔(dān)研發(fā)風(fēng)險,在把控風(fēng)險的情況下大大提高CRO收入。CRO集中度提升、行業(yè)龍頭服務(wù)能力加強(qiáng)、新藥研發(fā)成本和風(fēng)險越來越高等發(fā)展環(huán)境推動越來越多的CRO與大型跨國藥企建立風(fēng)險共擔(dān)、利益共享的合作研發(fā)模式。

05結(jié)語:專業(yè)服務(wù)加速產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新

在鼓勵創(chuàng)新與接軌國際的大背景下,創(chuàng)新藥發(fā)展是大勢所趨,藥物臨床前研究的重要性愈發(fā)凸顯。而隨著新藥研發(fā)成本持續(xù)提升,研發(fā)難度持續(xù)加大,成功率不斷降低,生物醫(yī)藥企業(yè)與臨床前CRO合作的必要性也逐步提升。

對于生物醫(yī)藥企業(yè)而言,應(yīng)結(jié)合自身戰(zhàn)略定位,合理規(guī)劃研發(fā)投入,加強(qiáng)與CRO的戰(zhàn)略合作以實(shí)現(xiàn)降本增效,加速藥械研發(fā)進(jìn)程。而對于正在謀劃生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的地區(qū),政府和園區(qū)機(jī)構(gòu)需要重視第三方專業(yè)服務(wù)平臺的構(gòu)建,在產(chǎn)業(yè)集聚初期合理布局相應(yīng)臨床前CRO機(jī)構(gòu),并配套相應(yīng)的支持政策,有助于降低中小企業(yè)研發(fā)成本,加快本地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)培育速度。