關注小藥說藥，一起成長！

前言

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)迅速改變了多種癌癥的治療模式，在過去的十年中，從2011年CTLA－4抑制劑在轉移性黑色素瘤中的首次批準開始，到目前PD－（L）1抑制劑已經(jīng)成為20多種不同癌癥適應癥治療的常規(guī)手段。

這種顯著的轉變在很大程度上是由ICI帶來的前所未有的緩解持久性所推動的，即使沒有持續(xù)治療，反應也可能持續(xù)數(shù)年。然而，除了在某些疾病中（例如黑色素瘤、默克爾細胞、霍奇金淋巴瘤、MSI－H腫瘤）的患者對單藥PD－1阻斷有較高的響應率（40％?70％）外，大多數(shù)其他癌癥適應癥的緩解率僅為10–25％。此外，即使在最初對ICIs有反應的患者中，疾病最終也可能進展。

對ICIs的耐藥分為兩大類：1）原發(fā)性耐藥，通常指完全沒有反應，而是迅速或最終進展為ICIs的患者；2）獲得性抵抗，指的是患者對治療有一段時間的初始反應，然后最終出現(xiàn)疾病進展。

目前應對原發(fā)性耐藥，人們通常采用聯(lián)合治療，以擴大應答人群。例如，在肺癌、乳腺癌和胃癌ICIs與化療的聯(lián)合以及在RCC的多靶點TKIs和膀胱癌的FGFR抑制劑聯(lián)合應用。此外，對于初始ICI反應的預測性生物標志物也已經(jīng)進行了廣泛的研究。PD－L1表達、腫瘤突變負荷、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）或相關基因表達特征已被探索為潛在預測因子，目前正在研究各種其他標記物。相反地，目前還沒有被批準的治療來規(guī)避或逆轉獲得性耐藥，關于ICIs獲得性耐藥的特征或機制的研究也很少。

ICI獲得性耐藥的發(fā)生率

研究匯總了ICI在不同腫瘤臨床研究的獲得性耐藥數(shù)據(jù)，可以明顯看出，獲得性耐藥的比率在多種疾病類型中的表現(xiàn)有所不同。

更普遍地說，在不同的腫瘤類型中，PD－1抑制劑的總應答率與應答者獲得性耐藥的頻率之間似乎呈反比關系。

ICI獲得性耐藥的機制

盡管許多病例有不確定或未知的機制，ICI的耐藥機制大致可分為以下幾類：1）抗原提呈機制缺陷；2）IFN－γ信號通路缺陷；3）新抗原丟失；4）腫瘤介導的免疫抑制；5）其它抑制檢查點。

抗原提呈機制缺陷

T細胞介導免疫的激活依賴于抗原呈遞細胞的主要組織相容性復合體（MHC）上抗原的識別，而β－2－微球蛋白（B2M）是負責穩(wěn)定細胞表面的MHC 1類分子和促進抗原肽裝載的關鍵基因。B2M功能缺失突變可導致MHC I缺失，導致腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視。此外，還有許多其它未知的基因或細胞因子可能調(diào)節(jié)MHC 1表達，從而影響對ICI的抗性。

IFN－γ信號通路缺陷

效應T細胞分泌IFN－γ通過JAK－STAT途徑觸發(fā)腫瘤細胞的信號級聯(lián)，介導MHCⅠ和PD－L1表達，并可通過多種途徑誘導腫瘤細胞死亡。在這一途徑中，關鍵的第一步是通過IFN－γ與異二聚IFNGR1／IFNGR2的結合激活受體相關激酶JAK1和JAK2。最近的臨床研究報告了JAK1或JAK2失活突變的病例，這些突變可能促進了ICI耐藥性的進展。

新抗原丟失

新抗原特異性T細胞可能是ICIs發(fā)揮作用的關鍵驅動因素。因此，通過克隆選擇、表觀遺傳抑制或拷貝數(shù)丟失，編碼腫瘤特異性新抗原的體細胞突變的丟失可能導致隨后的免疫逃避和臨床進展。

腫瘤介導的免疫抑制

在臨床前模型中，在PI3K活性調(diào)節(jié)中起關鍵作用的抑癌基因PTEN的缺失增加了免疫抑制細胞因子的表達，降低了T細胞效應因子IFN－γ的表達，導致抑制T細胞介導的浸潤和免疫。在獲得性耐藥的病例中也觀察到PTEN的丟失。

類似于PTEN丟失，WNT－β－catenin活性與免疫抑制細胞因子的產(chǎn)生、樹突狀細胞啟動的改變、調(diào)節(jié)性T細胞的促進以及黑色素瘤中T細胞浸潤的缺乏有關，支持β－catenin在ICI抵抗中的作用。

其它抑制檢查點

一些報告描述了獲得性耐藥時其他T細胞檢查點的上調(diào)表達，包括TIM3、LAG3和VISTA。盡管這些檢查點在某些情況下可能在功能上與T細胞衰竭和終末期功能障礙有關，但它們也可能與T細胞活化有關。因此，可能需要額外的數(shù)據(jù)來理解這些例子中的功能性T細胞狀態(tài)，以及最終對獲得性耐藥的貢獻。

ICI獲得性耐藥機制研究的挑戰(zhàn)

研究免疫治療獲得性耐藥的機制存在諸多挑戰(zhàn)，主要挑戰(zhàn)包括：

1． 缺乏用于定義、分類和應用獲得性耐藥的統(tǒng)一標準；

為了分析和解釋多重研究的結果，應建立明確一致的界定獲得性耐藥的框架。例如，在EGFR突變型肺癌中，制定了相對簡單但具體的指導方針，以定義獲得性耐藥患者。規(guī)定的EGFR標準應具有1）記錄對治療的初始客觀響應或顯著且持久的（大于6個月）臨床收益；以及2）在EGFR－TKI持續(xù)治療期間的最后30天內(nèi)出現(xiàn)疾病的全身進展。這些標準似乎很簡單，不言而喻，但確實有助于對評估新的治療方法在耐藥性和機制方面保持一致性。而對于免疫治療的獲得性耐藥，目前尚無這樣的統(tǒng)一定義。

2． 難以獲得最佳的腫瘤樣本進行分析；

與分子靶向治療相比，對ICI的響應更低，而對ICI獲得性耐藥的發(fā)生更為特殊。例如，在EGFR突變型肺癌中，約80％的患者接受osimertinib治療后最初會有應答，幾乎所有應答者最終都會產(chǎn)生獲得性耐藥性。在這種情況下，常規(guī)收集治療前組織是合理有效的。

然而，對于ICIs，一開始對治療敏感的患者比例要小得多，而且在那些確實有反應的患者中，獲得性耐藥的發(fā)展是可變的。因此，在對獲得性耐藥特別感興趣的研究中，在基線時收集所有患者的組織是非常低效的。總的來說，對ICIs的后天耐藥的更不可預測性使得設計和執(zhí)行成功的相關研究變得困難。

3． 缺乏常規(guī)、有效的工具來全面探究和發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫耐藥機制；

在靶向治療分析中，使用大量的新一代DNA和RNA測序已經(jīng)成功地確定了獲得性耐藥的主要驅動因素。然而，同樣集中在腫瘤樣本的大量DNA和RNA測序上，對ICIs耐藥性的研究僅發(fā)現(xiàn)了有限數(shù)量的獲得性基因改變。相反，對ICI的耐藥性可能更為微妙、動態(tài)和復雜，至少涉及三種相互作用（宿主、腫瘤、腫瘤微環(huán)境）和兩個部分（腫瘤內(nèi)和全身），因此需要對腫瘤和免疫細胞在遺傳學、功能狀態(tài)以及空間聯(lián)系等多方面進行更高分辨率的研究。

小結

ICI的獲得性耐藥是一種常見的臨床表型，對其機制的研究受到諸多障礙，研究相對較少。只有通過深入了解基礎生物學，允許免疫檢查點抑制劑以外的免疫治療方法的精確部署，才能獲得更有效的治療策略。這需要我們協(xié)同努力克服重重障礙，以加深對獲得性抗ICI的內(nèi)在生物學的了解。這一進展最終將發(fā)展出未來更合理的藥物和細胞治療，以防止、規(guī)避或逆轉對ICI的耐藥性。

參考文獻：

1．Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors． Cancer Cell． 2020 April 13； 37（4）： 443–455．

       原文標題 : 詳解ICI的獲得性耐藥機制