前言

近幾十年來，我們對(duì)促進(jìn)癌癥控制和介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展的免疫機(jī)制的理解不斷深入，并借此開發(fā)了許多新型免疫療法和臨床應(yīng)用。然而，我們必須認(rèn)識(shí)到大多數(shù)免疫細(xì)胞都是壽命短暫的，并且持續(xù)地從造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）中補(bǔ)充。血液學(xué)功能障礙在癌癥患者中普遍存在，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率升高是常見的診斷和預(yù)后指標(biāo)。

重要的是，近年來，造血功能障礙越來越被認(rèn)為不僅僅是癌癥病理學(xué)的副作用，而是癌癥疾病的重要全身特征。最近的一些研究進(jìn)展，包括造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的癌癥相關(guān)表型、骨髓生成和紅細(xì)胞生成功能障礙、髓外造血在癌癥中的重要性以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的發(fā)育起源。這些研究為我們描述了造血功能障礙對(duì)癌癥免疫抑制的重要貢獻(xiàn)、治療干預(yù)的可能途徑。總體而言，造血功能障礙是癌癥疾病機(jī)制的一個(gè)重要組成部分，也是治療干預(yù)的重要目標(biāo)。

癌癥中的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞

造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞是所有血液和大多數(shù)免疫細(xì)胞譜系的前體。HSPC感知并響應(yīng)各種壓力、危險(xiǎn)信號(hào)和炎性細(xì)胞因子，被認(rèn)為是全身免疫和炎性反應(yīng)的活性介質(zhì)。因此，全面了解抗腫瘤免疫需要深入了解腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生途徑和HSPC的影響。

研究表明，在七種不同癌癥類型患者的循環(huán)中發(fā)現(xiàn)HSPCs增加，粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞（GMPs）顯著增加，多能祖細(xì)胞（MPPs）和造血干細(xì)胞（HSC）顯著增加。重要的是，循環(huán)GMPs的頻率與晚期疾病和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展相關(guān)。這表明，人類癌癥中普遍存在嚴(yán)重的造血失調(diào)，并顯示其與疾病機(jī)制有關(guān)。

對(duì)小鼠模型的研究為這些結(jié)論提供了進(jìn)一步的支持。在自發(fā)乳腺癌的MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，免疫抑制髓系細(xì)胞在腫瘤內(nèi)積聚之前，觀察到骨髓中HSC、MPPs和GMPs的擴(kuò)增。在MMTV neu OTI/OTII和其他乳腺腫瘤模型中也觀察到了嚴(yán)重的造血功能障礙。這包括骨髓MPP和GMP細(xì)胞的擴(kuò)增、貧血、血小板減少以及小鼠脾臟髓外骨髓生成和紅細(xì)胞生成的誘導(dǎo)。

此外，在攜帶B16-F10黑色素瘤的小鼠中，觀察到循環(huán)淋巴細(xì)胞減少，骨髓前B細(xì)胞和未成熟B細(xì)胞耗竭，表明淋巴細(xì)胞生成失調(diào)。類似地，在皮下注射同基因EL4胸腺瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠癌癥模型中，報(bào)告了CLPs、NK前體（CD122+NK1.1-CD3-）、NK細(xì)胞和B細(xì)胞的減少，表明淋巴生成功能紊亂。

癌癥中的異常髓系細(xì)胞生成

髓系偏向是癌癥造血功能障礙的主要特征。它產(chǎn)生具有免疫抑制特性的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的異質(zhì)群體，這種細(xì)胞的豐度是癌癥患者預(yù)后不良的標(biāo)志。髓系衍生抑制細(xì)胞（MDSCs）廣泛概況了此類細(xì)胞，它們?cè)诒砻鏄?biāo)記、形態(tài)學(xué)、基因表達(dá)和壽命方面存在顯著的異質(zhì)性。然而，近年來，質(zhì)譜儀（CyTOF）、scRNA-seq、譜系追蹤和其他方法徹底改變了我們對(duì)髓系細(xì)胞狀態(tài)異質(zhì)性的理解，它們具有更廣泛的髓系細(xì)胞異質(zhì)性。

癌癥中的脾臟髓系細(xì)胞生成

脾臟被認(rèn)為是癌癥中免疫抑制性髓系細(xì)胞歸巢和增殖的重要部位，也是誘導(dǎo)腫瘤抗原耐受的重要場(chǎng)所。最近的研究進(jìn)一步表明，脾臟也是異常髓系細(xì)胞生成的關(guān)鍵部位，這種異常生成會(huì)產(chǎn)生促腫瘤性髓系細(xì)胞。

有研究表明，在Kras LSL-G12D/+p53 flox/flox（KP）小鼠模型中，癌癥進(jìn)展與小鼠脾臟中GMPs的擴(kuò)增有關(guān)，導(dǎo)致單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的局部分化并遷移到腫瘤中。類似地，在肝細(xì)胞癌（HCC）的原位小鼠模型中，在肝內(nèi)注射Hepa1-6細(xì)胞后，觀察到脾臟HSPCs的顯著擴(kuò)增。此類HSPC保持其長(zhǎng)期自我更新的能力，但與骨髓HSPC相反，其骨髓分化潛能受限，并產(chǎn)生具有強(qiáng)大免疫抑制特性的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞。有趣的是，KP肺腺癌小鼠模型中的脾切除術(shù)損害了腫瘤內(nèi)髓系細(xì)胞的積聚，并延緩了腫瘤的生長(zhǎng)。

此外，在許多疾病中，肝臟也是髓外造血的主要部位。在4T1乳腺癌、B16-F10黑色素瘤或LLC肺腺癌腫瘤的小鼠中，報(bào)告了具有免疫抑制特性（CD11b+GR1+）的髓系細(xì)胞在肝臟內(nèi)的積聚。然而，肝臟作為髓系細(xì)胞生成部位和免疫抑制性單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞來源在癌癥中的作用仍相對(duì)缺乏了解。

促進(jìn)腫瘤髓系細(xì)胞生成的分泌介質(zhì)

對(duì)癌癥中驅(qū)動(dòng)脾臟HSPC募集和髓系細(xì)胞生成的分子信號(hào)的日益理解可能為治療干預(yù)提供了新的策略。GM-CSF是一種重要的炎癥介質(zhì)，其已在多個(gè)模型中顯示出增強(qiáng)的癌癥相關(guān)髓系細(xì)胞生成。例如，在原位Hepa1-6 HCC小鼠模型中，脾臟HSPCs表達(dá)高水平的GM-CSF，抑制其表達(dá)會(huì)抑制免疫抑制中性粒細(xì)胞（CD11b+Ly6G+Ly6Clo）和其他髓系細(xì)胞（CD11b+Gr-1+）的產(chǎn)生。然而，GM-CSF同時(shí)也具有強(qiáng)大的免疫刺激和輔助特性，此外，GM-CSF也可以對(duì)許多癌細(xì)胞產(chǎn)生直接影響，促進(jìn)其增殖和遷移�？傊�，GM-CSF的多效性使其成為治療干預(yù)的極具挑戰(zhàn)性的工具或目標(biāo)。

M-CSF是單核細(xì)胞和組織駐留巨噬細(xì)胞發(fā)育和維持的重要媒介。其血清水平升高或其受體CSF-1R在腫瘤細(xì)胞上的高表達(dá)與癌癥患者的腫瘤分級(jí)和不良預(yù)后相關(guān)。腫瘤M-CSF的產(chǎn)生也與單核細(xì)胞浸潤(rùn)增加相關(guān)，可以增強(qiáng)某些癌癥模型中單核細(xì)胞的免疫抑制特性。CSF-1R的阻斷劑或其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑在不同的小鼠癌癥模型中顯示出保護(hù)活性，并正在進(jìn)行臨床研究。

其他生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子也與癌癥模型中的造血功能障礙有關(guān)。如TNF-α可促進(jìn)HSPC活化和骨髓生成；G-CSF或IL-1的阻斷可使多個(gè)組織的免疫細(xì)胞數(shù)量正�；�；原位MMTV-PyMT乳腺腫瘤小鼠中的腫瘤衍生G-CSF也被認(rèn)為是抑制常規(guī)樹突狀細(xì)胞cDC1亞群發(fā)育的關(guān)鍵因素。此外，IL-6在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的小鼠模型中參與促進(jìn)cDC1凋亡和耗竭。

調(diào)節(jié)腫瘤髓系細(xì)胞生成的信號(hào)通路

最近的研究證明了未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）及其中介體激酶PERK在腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的產(chǎn)生以及免疫抑制活性中的關(guān)鍵作用。PERK的抑制及其在髓系細(xì)胞譜系中的選擇性缺失都會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，減緩多種癌癥模型的疾病進(jìn)展，這種保護(hù)活性與髓系細(xì)胞中NRF2的抑制和STING信號(hào)的上調(diào)有關(guān)。此外，在肝細(xì)胞癌和胃癌患者的脾臟HSPC中觀察到PERK激活，并與髓系細(xì)胞豐度相關(guān)�？傮w而言，這表明PERK是一種有前途的藥物靶點(diǎn)，可以預(yù)防癌癥免疫逃避。

模式識(shí)別受體（PRR）包括多個(gè)細(xì)胞表面、內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)蛋白家族，負(fù)責(zé)感知微生物化合物和內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，從而激活先天免疫和炎癥反應(yīng)。HSPCs表達(dá)多種PRR，HSPCs上的細(xì)胞固有PRR刺激有助于誘導(dǎo)對(duì)感染作出反應(yīng)的緊急髓系細(xì)胞生成。然而，HSPCs上某些PRR的細(xì)胞內(nèi)在刺激是否有助于誘導(dǎo)與癌癥相關(guān)的緊急髓系細(xì)胞生成和免疫抑制仍知之甚少。

最近還發(fā)現(xiàn)了其他幾種新的途徑對(duì)癌癥相關(guān)的髓系細(xì)胞生成和免疫抑制很重要。在乳腺癌小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)視黃酸相關(guān)孤兒受體RORC1對(duì)腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的分化至關(guān)重要，其阻斷抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。最近的研究還證明了脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（FATP2）在多種小鼠癌癥模型中的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞中的重要作用。

腫瘤髓系細(xì)胞生成中的表觀遺傳重編程

在感染性疾病和一些慢性炎癥性疾病的背景下誘導(dǎo)緊急髓系細(xì)胞生成的特征包括HSPCs的長(zhǎng)期表觀遺傳重編程，這可能導(dǎo)致對(duì)后續(xù)的免疫反應(yīng)發(fā)生改變。MMTV neu OTI/OTII和其他乳腺腫瘤模型的早期研究表明，HSPC中組蛋白修飾的總體水平發(fā)生變化，包括H3K27me3和H3K4me3，并與編碼重要表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因表達(dá)改變相關(guān)，如Ezh2和Hoxa9。總體而言，這支持HSPCs的表觀遺傳重編程作為癌癥造血和免疫功能障礙的可能機(jī)制。

紅細(xì)胞生成功能障礙與癌癥免疫機(jī)制

幾十年來，貧血一直被認(rèn)為是晚期癌癥的共同特征，但最近的研究為癌癥中紅細(xì)胞生成的細(xì)胞和分子失調(diào)以及其作為癌癥進(jìn)展媒介的意外作用提供了新的機(jī)制見解。

研究發(fā)現(xiàn)，在皮下接種Lewis肺癌（LLC）或B16-F10黑色素瘤的小鼠模型中，疾病進(jìn)展與小鼠脾臟中紅系祖細(xì)胞（EPCs）的積累有關(guān)。與在嚴(yán)重貧血中觀察到的脾臟內(nèi)皮祖細(xì)胞不同，荷瘤小鼠的脾內(nèi)皮祖細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫抑制特性，在體外抑制CD8+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性活性，并在體內(nèi)加速黑色素瘤的進(jìn)展。重要的是，在癌癥患者的血液中也觀察到這種能夠抑制CD8+T細(xì)胞增殖的異常EPCs，其豐度與貧血和免疫抑制相關(guān)。

驅(qū)動(dòng)這種癌癥相關(guān)的紅細(xì)胞生成功能障礙的分泌介質(zhì)和信號(hào)通路尚不清楚，但血小板衍生生長(zhǎng)因子家族成員PDGF-BB在促進(jìn)髓外紅細(xì)胞生成中的作用先前已有研究。在這項(xiàng)研究中，T241纖維肉瘤和LLC肺癌小鼠模型中，腫瘤細(xì)胞特異性過表達(dá)PDGF-BB，并可誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素，刺激脾和肝髓外紅細(xì)胞生成，并促進(jìn)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。

小結(jié)

癌癥患者的造血功能障礙通常因化療和放療方案對(duì)造血系統(tǒng)的損害而加劇。這些對(duì)抗腫瘤免疫具有復(fù)雜的影響，誘導(dǎo)免疫原性癌細(xì)胞死亡以引發(fā)針對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答，同時(shí)也干擾免疫原性和免疫抑制性白細(xì)胞亞群的產(chǎn)生。此類方案還增加了癌癥患者中克隆性造血的發(fā)生率，并易發(fā)生與治療相關(guān)的髓系腫瘤。因此，對(duì)造血過程生理學(xué)、免疫系統(tǒng)和腫瘤之間相互作用的日益了解，有助于開發(fā)優(yōu)化的治療方案，以最大限度地提高對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒性活性，同時(shí)保持造血功能并增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

參考文獻(xiàn)：

1.Hematologic dysfunction in cancer:Mechanisms, effects on antitumor immunity, and roles in disease progression. FrontImmunol.2022; 13: 1041010.

       原文標(biāo)題 : 癌癥中發(fā)生的血液學(xué)功能障礙