文/陳根

9月14日，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Nature》發(fā)表題為《人造子宮的人體試驗(yàn)可能很快就會(huì)啟動(dòng)》的文章。

文章中提到，2017年，賓夕法尼亞州費(fèi)城兒童醫(yī)院宣布完成了人造子宮羊體外培育實(shí)驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，費(fèi)城兒童醫(yī)院的人造子宮已經(jīng)讓8個(gè)山羊胎正常發(fā)育了一個(gè)月。如今，賓夕法尼亞州費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員正在尋求批準(zhǔn)他們第一個(gè)人體臨床試驗(yàn)，名為“新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境”，也就是人造子宮。

一周后，9 月 19～20 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召開獨(dú)立顧問(wèn)會(huì)議，討論是否應(yīng)該批準(zhǔn)全球首個(gè)人造子宮技術(shù)的人體臨床試驗(yàn)。這次討論在世界范圍內(nèi)備受矚目。

人造子宮呼之欲出，機(jī)器代孕時(shí)代，這就來(lái)了嗎？在人造子宮技術(shù)到來(lái)前，我們還需要解決什么問(wèn)題？

人造子宮醞釀多年

事實(shí)上，在FDA討論人造子宮可行性之前，人造子宮就已經(jīng)醞釀多年。當(dāng)然，此前，人造子宮更多的是出現(xiàn)在科幻作品中。

在《逃出克隆島》中，克隆人在一個(gè)類似于培養(yǎng)皿的大型容器中刺激生長(zhǎng)。容器為克隆體提供營(yíng)養(yǎng)以及適宜的溫度，如同母體。

經(jīng)典科幻《第六日》中，克隆人就是從巨大的人工羊水池子里培養(yǎng)出來(lái)的，而且生長(zhǎng)速度很快，能夠免去幼年、青少年時(shí)期的發(fā)育過(guò)程，直接成長(zhǎng)為健康的成年人類，再輸入記憶，即可獲得成年人幾十年生活中獲得的技能。

風(fēng)靡全球的《黑客帝國(guó)》，則向我們描繪了人類幼體在類似于蠶繭的空間孕育生長(zhǎng)的設(shè)定。

著名的反烏托邦小說(shuō)《美麗新世界》里，作者也提出了人造子宮的設(shè)想，在人類社會(huì)的2532年，基因技術(shù)高度發(fā)達(dá)，生孩子的故事完全由生命工廠負(fù)責(zé)。在一條條生命流水線上，首先進(jìn)行基因設(shè)計(jì)，然后是克隆，最后小孩在人造子宮中發(fā)育成長(zhǎng)。

在無(wú)數(shù)科幻作品中，對(duì)于未來(lái)的生殖輔助技術(shù)，大多數(shù)作者的描述都指向同一個(gè)藍(lán)圖——體外生殖，即人造子宮。在這些作品中，人造子宮完全取代了溫暖的母體，成了孕育人類的搖籃。

從技術(shù)角度來(lái)看，早在1923年，霍爾丹在劍橋大學(xué)舉行的一次講座中首次對(duì)人造子宮進(jìn)行深入探討后，各國(guó)科學(xué)家就開始研究胚胎脫離母體生長(zhǎng)的可能性。

1954年，伊曼紐爾·格林伯格首次設(shè)計(jì)了人造子宮的裝置并申請(qǐng)了專利。設(shè)計(jì)包括一個(gè)用來(lái)放置充滿羊水的胎兒的水箱、一個(gè)連接到臍帶的機(jī)器、血泵、一個(gè)人造腎臟和一個(gè)熱水器。不過(guò)，這僅僅是一個(gè)粗糙的設(shè)想。

直到2001年，人造子宮技術(shù)終于有了新的突破——美國(guó)華裔學(xué)者劉鴻清就成功創(chuàng)建了首個(gè)“人造子宮”。

劉鴻清是康奈爾大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)和不育癥研究中心下屬的生殖與內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人。起初，她和同事只是試圖創(chuàng)造出一個(gè)更好的人造環(huán)境，以研究子宮細(xì)胞如何發(fā)育以及如何互相影響，從而治療女性的不育癥。就在對(duì)子宮細(xì)胞發(fā)育的研究中，他們創(chuàng)造了第一個(gè)起作用的人造子宮。

為了達(dá)到研究目的，劉鴻清團(tuán)隊(duì)首次從捐贈(zèng)的卵泡膜細(xì)胞中創(chuàng)造出蜂窩狀的結(jié)構(gòu)。蜂窩一旦構(gòu)建完成，其結(jié)構(gòu)中的空隙就會(huì)由顆粒細(xì)胞連同卵母細(xì)胞填滿。僅在幾天之內(nèi)，人造蜂窩狀結(jié)構(gòu)就能包裹住卵細(xì)胞，從本質(zhì)上成為一個(gè)功能正常的子宮。它能刺激細(xì)胞發(fā)育成特定的形狀和結(jié)構(gòu)，使未成熟的卵子發(fā)育至成熟——就像任何一個(gè)健康的子宮能做的那樣。

遺憾的是，這個(gè)結(jié)構(gòu)只能攜帶卵子至成熟。至于更為復(fù)雜的胚胎著床，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)做不到。因?yàn)榕咛ピ谥�床時(shí)，像植物的根一般發(fā)射生長(zhǎng)的血管會(huì)輕而易舉地穿透這薄紙一般的結(jié)構(gòu)，然后因?yàn)闊o(wú)法汲取養(yǎng)分而迅速枯萎。

劉鴻清嘗試將幾層組織逐層疊加在一起，直到成為一個(gè)立體模型，也就是一個(gè)獨(dú)立的、不依靠任何支撐的子宮雛形。終于，胚胎能夠在這結(jié)構(gòu)上成功附著生長(zhǎng)了。胚胎穿透人造子宮的內(nèi)膜，放射生長(zhǎng)出血管。然后它們開始吸取養(yǎng)分，并且排出代謝廢物，繼而分裂、分化，茁壯成長(zhǎng)。

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人體實(shí)驗(yàn)

人造子宮進(jìn)一步被大眾認(rèn)識(shí)到還是在2017年。

這一年，費(fèi)城兒童醫(yī)院的阿南·弗雷克（Alan Flake）團(tuán)隊(duì)在《自然通訊》雜志上發(fā)表了“人造子宮”動(dòng)物試驗(yàn)成果，研究人員宣布，他們成功將發(fā)育到中期（相當(dāng)于人類妊娠周期22-24 周）的早產(chǎn)山羊胎兒在“人造子宮”中維持了4周撐過(guò)危險(xiǎn)期順利存活。弗雷克還將胎齡更小的羊（105 至 108天）在體外成功培育了4周（最終因動(dòng)物協(xié)議的限制而停止）。

這種人造子宮就類似現(xiàn)在的生物袋，里面不僅有羊水、血液循環(huán)系統(tǒng)，以供給胎兒養(yǎng)分和氧氣，還可能模擬母親自然子宮的無(wú)菌、溫暖和富有彈性的條件。

而2019年，人造子宮的實(shí)現(xiàn)更近一步。這一次，荷蘭埃因霍溫理工大學(xué)和荷蘭Máxima醫(yī)療中心的研究團(tuán)隊(duì)獲得了來(lái)自歐盟“地平線2020計(jì)劃”撥出的290萬(wàn)歐元（約合人民幣2320萬(wàn)元），用于在5年內(nèi)建造一個(gè)可運(yùn)行的人造子宮原型。根據(jù)外媒報(bào)道，這款人造子宮充滿類似羊水的液體，自帶血液循環(huán)系統(tǒng)。胎兒臍帶會(huì)和人工胎盤相連，從而接受氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。此外，研究小組將在人造子宮上安裝各種傳感器，以模擬母體的體溫和心跳。

2022年，甚至有科學(xué)家提出了人造子宮工廠——Ectolife項(xiàng)目。在 Hashem Al-Ghaili  創(chuàng)作的 8 分鐘短片里，Ectolife 為大眾全面展示了人體子宮的強(qiáng)大功能：75 個(gè)最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室多達(dá) 400 個(gè)人造子宮，完全復(fù)制女性體內(nèi)環(huán)境，一個(gè)設(shè)施每年可以孵化 3萬(wàn)名嬰兒。從受精卵開始，每個(gè)嬰兒都是通過(guò)體外受精 (IVF) 受孕，允許父母自由地“選擇最有活力和遺傳優(yōu)勢(shì)的胚胎”，他們的嬰兒也將在沒(méi)有任何生物學(xué)障礙的情況下發(fā)育和生長(zhǎng)。

不管承認(rèn)與否，在今天，我們已經(jīng)無(wú)法忽視人造子宮技術(shù)的存在。人造子宮確實(shí)許諾了我們巨大的好處。比如，用于因子宮受損而無(wú)法自然受孕的女性，還可以為想要孩子但不想通過(guò)受孕這一方式、或同性夫婦帶來(lái)孕育生命的可能性。

互聯(lián)網(wǎng)調(diào)查顯示，八成以上的網(wǎng)友對(duì)“人造子宮”表示支持，其中大多為女性，她們認(rèn)為人造子宮，能減輕懷孕分娩帶來(lái)的身體消耗；而男性群體也表示，若人造子宮真能實(shí)現(xiàn)，將會(huì)為他們大大降低結(jié)婚生子的成本。

此外，人造子宮還可被用來(lái)挽救人類的早產(chǎn)兒方面。世界衛(wèi)生組織將早產(chǎn)定義為妊娠37周之前出生，可能是自然發(fā)生，也可能是因?yàn)槟承┣闆r（例如感染、激素失衡、高血壓或糖尿�。�導(dǎo)致子宮變成不適合胎兒生存的環(huán)境。早產(chǎn)是一個(gè)巨大的全球健康問(wèn)題，是五歲以下兒童死亡和殘疾的最大原因。2020年，全球約有1340萬(wàn)例早產(chǎn)，2019年與早產(chǎn)相關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致約90萬(wàn)人死亡。而人造子宮技術(shù)作為一種能夠提供更接近自然子宮環(huán)境的孵育條件的技術(shù)，有望改善早產(chǎn)兒的生存率和生活質(zhì)量。

人造子宮基于了人類生殖一條新的可能路徑，甚至有望幫助數(shù)千萬(wàn)早產(chǎn)兒的生命，這也是為什么FDA會(huì)討論人造子宮可行性的重要原因之一。

我們離人造子宮還有多遠(yuǎn)？

當(dāng)前，就人造子宮可行性的討論受到了世界范圍內(nèi)廣泛的關(guān)注，但人造子宮想要真正進(jìn)入人體試驗(yàn)，顯然還需要面對(duì)諸多問(wèn)題。

最重要的，就是人造子宮安全性問(wèn)題。對(duì)于此，FDA 兒科咨詢委員會(huì)此前已經(jīng)公開了一份簡(jiǎn)報(bào)文件，提出了 4 項(xiàng)最為主要的議題。

首先，需要考慮動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)是否足夠。由于物種之間存在差異，動(dòng)物試驗(yàn)需要包括關(guān)鍵器官系統(tǒng)的發(fā)育和成熟作為有效性終點(diǎn)，同時(shí)還需要將血液相容性（溶血、出血、血栓）、臨床生化穩(wěn)定性、組織損傷、器官功能障礙、死亡等作為安全性終點(diǎn)。此外，試驗(yàn)需要具備足夠的樣本量、持續(xù)時(shí)間、臨床使用時(shí)間、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、歷史先例、探索性數(shù)據(jù)安全性、器械性能、人為因素的生理評(píng)估，以及臨床病理和組織病理學(xué)評(píng)估。

其次，必須評(píng)估目前的臨床數(shù)據(jù)是否足以支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。考慮到現(xiàn)有的動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)有限，需要考慮將一些早產(chǎn)兒結(jié)局臨床研究納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參考。比如，最新的文獻(xiàn)支持外部膜肺氧合（ECMO）可以降低新生兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但早產(chǎn)兒的出血率仍然高于足月嬰兒。在出生后過(guò)渡到人造子宮期間的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性也需要考慮在內(nèi)。

第三，必須處理知情同意和兒童保護(hù)問(wèn)題。由于試驗(yàn)對(duì)象是早產(chǎn)兒，只有在能夠證明風(fēng)險(xiǎn)極小的情況下，才能參與試驗(yàn)。必須提供直接的臨床效益前景、合理的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期，以及至少一種替代療法，并獲得監(jiān)護(hù)人的許可。此外，父母可能會(huì)對(duì)療法了解不足、情緒不穩(wěn)定、承受心理壓力，因此需要由研究者、外科醫(yī)生、新生兒醫(yī)生和生物倫理學(xué)家共同設(shè)計(jì)研究，并進(jìn)行充分的告知。

最后，就是安全監(jiān)測(cè)問(wèn)題。在人體試驗(yàn)中，應(yīng)特別關(guān)注胎兒圍生期死亡、早產(chǎn)兒的關(guān)鍵疾病、住院期死亡等不良事件。FDA預(yù)計(jì)，最初將只招募和治療一名受試者，隨后可能逐步增加其他受試者，包括預(yù)后較好的嬰兒，以評(píng)估生存和長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育等結(jié)果。

除了技術(shù)安全性問(wèn)題外，人造子宮想要真正走向應(yīng)用，更大的挑戰(zhàn)還在于倫理上的爭(zhēng)議。曼徹斯特大學(xué)的律師伊麗莎白·克洛伊·羅曼尼斯探討了人造子宮的生物倫理學(xué)，她認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)會(huì)引起一些疑惑，比如誰(shuí)該被選為實(shí)驗(yàn)對(duì)象？被測(cè)試的胎兒在人造子宮中又會(huì)受到怎樣的長(zhǎng)期影響？

此外，倘若人造子宮真的問(wèn)世并被應(yīng)用，父母的職責(zé)會(huì)發(fā)生什么變化？父母與子女的聯(lián)系是否會(huì)大為削弱？當(dāng)前人類借以延續(xù)人類文明的傳宗接代觀念還會(huì)繼續(xù)存在嗎？一旦“人造子宮”與克隆技術(shù)結(jié)合，同性戀也會(huì)有屬于自己的孩子，那性別角色在我們的社會(huì)中還會(huì)存在嗎？

此外，在人造子宮技術(shù)之下，又該如何定義胎兒？傳統(tǒng)概念上女性有權(quán)終止妊娠時(shí)，是指與胎兒在肉體上分離的權(quán)利，還是指不成為生物學(xué)上親生母親的權(quán)利？這些問(wèn)題既有倫理意義，也有法律意義。

FDA 兒科治療辦公室的首席新生兒學(xué)家安·馬薩羅（An Massaro）在委員會(huì)會(huì)議上說(shuō)：“最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題是，有多少未知是可以接受的。”隨著這項(xiàng)研究走出實(shí)驗(yàn)室，邁向首次人體試驗(yàn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將不得不解決這個(gè)問(wèn)題。

       原文標(biāo)題 : 陳根：有望進(jìn)入人體試驗(yàn)，人造子宮離我們還有多遠(yuǎn)？