一種新型療法已被證明能有效治療阿爾茨海默病小鼠的認知能力下降。

沖繩科學技術大學院大學

6月20日消息

阿爾茨海默病是一種進行性神經退行性疾病，是導致失智癥的主要原因，涉及認知下降、記憶喪失，并最終導致無法執(zhí)行日常任務。據估計，全球約有 5,500 萬人受到此病影響，僅在日本，就有約 440 萬人患有失智癥，根據政府數據，到 2060 年這一數字預計將攀升至 650 萬。

由于阿爾茨海默病的難以捉摸的特性，治愈或延緩其致殘癥狀極其困難。其確切原因尚不清楚，可能涉及從遺傳到生活方式的多種因素，并且由于該疾病的進行性特性，一旦癥狀開始影響日常生活，往往就太遲而無法進行有效治療。

然而，由沖繩科學技術大學院大學（Okinawa Institute of Science and Technology，OIST）前細胞與分子突觸功能部的研究人員組成的一個團隊，在名譽教授 Tomoyuki Takahashi 的領導下，現在已經在尋找這些癥狀的有效治療方法上取得了進展，使我們能夠在阿爾茨海默病不可逆地損害大腦功能之前挽救它們。

他們的發(fā)現最近已發(fā)表在《腦研究》（Brain Research）雜志上。“我們成功逆轉了小鼠的阿爾茨海默病癥狀，”該研究的第一作者、目前 OIST 神經計算部的成員 Chia-Jung Chang 博士解釋說，“我們使用了一種小型的合成肽 PHDP5 實現了這一點，它可以輕松穿過血腦屏障，直接靶向大腦中的記憶中心。”

研究于2024年5月6日發(fā)表在《Brain Research》（最新影響因子：2.9）雜志上

挽救動力蛋白

阿爾茨海默病的一個核心因素是大腦突觸的健康狀況。突觸是大腦中神經元之間的連接點，信息通過包裹在突觸囊泡中的化學神經遞質從一個神經元傳遞到另一個神經元。為了確保穩(wěn)定的供應，這些囊泡必須不斷回收，而在囊泡回收過程中一個必不可少的步驟是由動力蛋白執(zhí)行的膜回收（內吞作用），動力蛋白將囊泡從細胞膜上“切下”。動力蛋白遍布于神經元中，要么以自由形式存在，要么與構成細胞骨架的微管結合。

神經元一端的突觸前終末中的囊泡回收，顯示了動力蛋白在內吞作用（膜回收）的最后一步中的作用，動力蛋白在這一步中將囊泡從細胞膜上切下。然后，囊泡充滿神經遞質并被運回到細胞膜的釋放位點，在那里神經遞質被釋放，囊泡被回收

這里的關鍵拮抗劑是 tau 蛋白，它在正常情況下參與穩(wěn)定微管。然而，在阿爾茨海默病的早期階段，tau 蛋白開始與微管分離。由于可以自由獲得，tau 白過度組裝新的微管，有效地從細胞中抽走動力蛋白，使其無法用于內吞的最后一步。隨著阿爾茨海默病的進展，積累的 tau 蛋白聚集成神經原纖維纏結，這是疾病的標志，當這些纏結在腦部掃描中出現時，通常已經來不及治療疾病了。

OIST 的研究人員特別關注動力蛋白與微管的相互作用，他們之前已經證明了使用合成肽 PHDP5 在體外抑制這種相互作用的積極影響。目前就職于 OIST 突觸生物學部、該論文的第二作者 Zacharie Taoufiq 博士解釋說：“通過阻止動力蛋白和微管之間的相互作用，PHDP5 確保在回收過程中動力蛋白可用于囊泡內吞作用，這可以在早期階段恢復突觸內神經元之間丟失的通訊。”

通過使用轉基因小鼠，研究人員現在已經在體內展示了同樣的恢復效果。“我們很高興地看到，PHDP5 顯著挽救了小鼠的學習和記憶缺陷，” Chang 博士說，“這一成功凸顯了將動力蛋白與微管的相互作用作為阿爾茨海默病治療策略的潛力。”

該論文的一些主要發(fā)現。SPHDP5 是一種無治療效果的亂序肽，用作對照。A) 展示了使用莫里斯水迷宮的實驗設置，其中將小鼠放入水浴中，并訓練其使用視覺線索找到隱藏的平臺。B) 是小鼠游向隱藏平臺（白色虛線）的游泳路徑的代表性插圖。C) 顯示了 PHDP5 鼻腔給藥隨時間推移的效果——請注意健康小鼠（黑色虛線）和用 PHDP5 治療的轉基因小鼠（帶三角形的灰色線）的曲線非常相似

由于 PHDP5 普遍抑制動力蛋白與微管的相互作用，研究人員對肽進行了修改，加入了細胞穿透肽，這使得治療可以通過鼻腔給藥，因為鼻腔處的血腦屏障尚未完全發(fā)育，并且靠近大腦的記憶中心海馬體。通過這種方式，與其他給藥方法相比，肽將以更高的濃度遞送到海馬體，同時盡量減少身體其他部位的潛在副作用。

從分子和迷宮到可行的治療方法

如果突觸在早期階段接受 PHDP5 治療，由動力蛋白與微管過度相互作用造成的損害可以逆轉到這樣一個程度，即接受治療的轉基因小鼠的學習和記憶能力與健康小鼠相當。雖然該肽不能治愈阿爾茨海默病，但抑制動力蛋白與微管的相互作用可以顯著延緩認知能力下降，以至于在正常壽命內可能不會影響健康人。

受到這些結果的鼓舞，現在由 Taoufiq 博士領導、由 OIST 不同部門專家組成的研究團隊繼續(xù)他們的治療工作。位于突觸生物學部的 Taoufiq 博士致力于改進肽本身及其在體內的功能方式。“我們希望增加大腦中 PHDP5 的量以達到更好的效果，同時盡量減少副作用，”他這樣說。同時，位于神經計算部的 Chang 博士致力于引入人工智能以追求更多、更穩(wěn)健的數據：“我們正在利用 OIST 內的不同專業(yè)領域來改進我們的研究。”

同時，該團隊正在與 OIST 創(chuàng)新部門合作，推動肽進入生產流程。“我們希望未來能與制藥公司合作，” Taoufiq 博士解釋說，“他們在藥理學方面擁有必要的專業(yè)知識，并具備進行人體試驗的能力，可以將我們的肽轉化為可行的治療方法。”

雖然從研究到藥物的過程眾所周知地漫長，平均需要 20 年時間才能從論文走向處方，但研究人員仍然熱情高漲。正如 Chang 博士所說：“新冠病毒疫苗向我們展示了治療方法可以快速開發(fā)，而不會犧牲科學嚴謹性或安全性。我們不指望這會如此迅速，但我們知道政府想要解決阿爾茨海默病問題，這種疾病影響了這么多人。現在，我們已經了解到，如果在早期階段進行治療，是可以有效地逆轉認知能力下降的。”

創(chuàng)辦于2011年的日本沖繩科學技術大學院大學

參考文獻

Source：Okinawa Institute of Science and Technology

Damage to synapses caused by Alzheimer’s disease reversed

Reference：

Chia-Jung Chang et al, The microtubule-dynamin binding inhibitor peptide PHDP5 rescues spatial learning and memory deficits in Alzheimer's disease model mice, Brain Research (2024). DOI: 10.1016/j.brainres.2024.148987

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       原文標題 : 阿爾茨海默病引起的突觸損傷得到逆轉