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三流的藥企,一流的藥?

創(chuàng)新藥世界,最不缺的就是顛覆的故事。

從百濟(jì)神州超越恒瑞醫(yī)藥,成了創(chuàng)新藥一哥,再到國(guó)產(chǎn)CAR-T、ADC的強(qiáng)勢(shì)崛起,顛覆不斷。

在創(chuàng)新藥陣營(yíng),一批不入流的藥企,竟然也開始能做出藥了。這,可能才是顛覆的。

比如去年底橫空出世的百利天恒,以83以美元的交易總額,創(chuàng)下ADC全球第一大BD。人們?cè)尞悾拇ㄒ患倚》轮扑幤笠材茏龀鋈颡?dú)一份的管線?

再比如,最近被熱捧的香雪制藥,其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TCR-T療法TAEST16001被納入突破性治療品種名單,有望成為首個(gè)上市的TCR-T。香雪制藥也從一個(gè)老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進(jìn)細(xì)胞療法的龍頭公司,只是炒作下的暴漲來(lái)得快去得也快。

創(chuàng)新藥領(lǐng)域有很多不可思議的人、想法和技術(shù),也還有一大堆炒作。正因此,割裂與顛覆感也與日俱增。

只不過(guò),炒作歸炒作,行業(yè)歸行業(yè),香雪制藥們到底是怎么煉成的?在這背后,我們又該如何看待“創(chuàng)新”?

/ 01 / 創(chuàng)新藥最顛覆

當(dāng)創(chuàng)新成為產(chǎn)業(yè)主旋律,轉(zhuǎn)型成了所有傳統(tǒng)藥企的當(dāng)務(wù)之急。

然而,傳統(tǒng)與創(chuàng)新的對(duì)立,仿制與原創(chuàng)的鴻溝,大多數(shù)人認(rèn)為,傳統(tǒng)藥企已經(jīng)掉隊(duì),無(wú)論企業(yè)大小,包括老大哥恒瑞醫(yī)藥都難逃致命一問(wèn):一個(gè)做仿制藥的怎么做得出創(chuàng)新藥?

尤其是,2018年國(guó)產(chǎn)的PD-1的上市和兩大交易所對(duì)未盈利生物藥企的開口,整個(gè)資本和產(chǎn)業(yè)端,一起將創(chuàng)新藥行業(yè)推向最頂峰,創(chuàng)新藥領(lǐng)域一時(shí)風(fēng)光無(wú)兩,而傳統(tǒng)藥企一度成了最落寞的存在。

實(shí)際上,在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域,傳統(tǒng)藥企慢了一拍,但并不意味徹底失去機(jī)會(huì)。

因此,隨著時(shí)間的發(fā)展,一些大藥企的轉(zhuǎn)型,比如恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥與石藥集團(tuán)等這些老牌勁旅,雖并非一帆風(fēng)順,但卻順理成章,因?yàn)樗麄冇绣X有人有資源。

顛覆則始于,百濟(jì)神州超越恒瑞,成了創(chuàng)新藥一哥。

2022年,前者的創(chuàng)新藥收入首度超過(guò)后者。這意味著,國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的龍頭老大易主了。年輕的百濟(jì)神州,還在飆進(jìn),或許很快整體營(yíng)收就將超越恒瑞醫(yī)藥。

一批biotech新面孔也開始嶄露頭角。比如正在爆發(fā)的小核酸藥物領(lǐng)域,成立于2021年的舶望制藥,與諾華達(dá)成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作,共同開發(fā)多款心血管siRNA藥物;

2020年成立的宜聯(lián)生物,則憑借其新一代ADC的故事,先后與羅氏、BioNTech達(dá)成合作。

新一代biotech的研發(fā)成果開始出現(xiàn),在市場(chǎng)預(yù)料之中,因?yàn)樗鼈儽揪褪菫閯?chuàng)新而生。

真正的顛覆或許是,一批不入流的藥企,竟然也開始能做出藥了。

前有2023年橫空出世的百利天恒。12月12日,百利天恒研發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1,以高達(dá)83億美元的總交易額license out給百時(shí)美施貴寶。

這不僅創(chuàng)下國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易的首付款紀(jì)錄,也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)的紀(jì)錄。

百利天恒是誰(shuí)?在此之前,它的標(biāo)簽更多是“一家四川仿制藥企”。

后有A股新晉細(xì)胞療法龍頭香雪制藥,借著海外首款TCR-T療法上市的東風(fēng),11個(gè)交易日漲幅達(dá)227.5%。

其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TAEST16001注射液被納入突破性治療品種名單,有望成為中國(guó)首款上市的TCR-T細(xì)胞治療藥物。

香雪制藥是誰(shuí)?在此之前,它的標(biāo)簽更多是“抗感染中成藥企”。但這一次,香雪的邏輯變了,從一個(gè)老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進(jìn)細(xì)胞療法的龍頭公司。

回過(guò)頭來(lái)看,香雪制藥們到底是怎么煉成的?

/ 02 / 香雪們是怎么煉成的

先來(lái)看香雪制藥。

作為一家老牌中藥企業(yè),它既沒(méi)有其他大藥企雄厚的體制內(nèi)資源,也沒(méi)有任性買買買的家底,一個(gè)靠中藥材和口服液的公司,是如何摘得首個(gè)國(guó)產(chǎn)TCR-T療法桂冠的?

故事還要從2012年說(shuō)起。當(dāng)年,細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的大牛李懿回國(guó),加入中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院,建立了研究平臺(tái),但仍需要找企業(yè)落地。

李懿在牛津大學(xué)創(chuàng)立的Avidex任職時(shí),發(fā)明了TCR的引導(dǎo)進(jìn)化技術(shù)并以此分離優(yōu)化出了全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR,打通了TCR由科研走向臨床的關(guān)卡。得益于這一關(guān)鍵技術(shù)突破,TCR-T龍頭公司Immuncore逐漸從牛津大學(xué)孵化的一家早期生物技術(shù)公司發(fā)展為擁有多個(gè)臨床階段產(chǎn)品的公司。

回國(guó)后,在機(jī)緣巧合下,李懿結(jié)識(shí)了香雪制藥董事長(zhǎng)王永輝,二人商定在香雪制藥內(nèi)部成立生命科學(xué)研究中心,聯(lián)合建立實(shí)驗(yàn)室。

從2013年開始,香雪制藥拉來(lái)以李懿和龔海平為首的科學(xué)家,這才有了后來(lái)做TCR-T的香雪生命科學(xué)。

在外界報(bào)道中,香雪制藥付出的代價(jià)是,5年1.8億資金用于TCR-T項(xiàng)目的推進(jìn)。其中,TAEST16001進(jìn)展最快,根據(jù)其在今年ASCO會(huì)上展示的壁報(bào)數(shù)據(jù),截至2024年4月,8名受試者者入選TAEST16001的II期臨床試驗(yàn),最佳緩解率為50%,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為5.9個(gè)月。

從行業(yè)層面看,TCR-T龍頭公司Immunocore、月初剛剛推進(jìn)全球首個(gè)TCR-T療法獲批上市的Adaptimmune,以及香雪生命科學(xué),這三家的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在10多年前其實(shí)是一家,也就是李懿供職過(guò)的Avidex。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō),目前走在一線的幾款TCR-T產(chǎn)品,都只是當(dāng)時(shí)從學(xué)界轉(zhuǎn)化出來(lái)的幾項(xiàng)技術(shù)在不同的國(guó)家和企業(yè)同時(shí)走向落地。

所謂TCR-T,從機(jī)制看與CAR-T大同小異。而相比于CAR-T,TCR因?yàn)楦愃朴谌梭w中的天然T細(xì)胞(CAR只是片段),不僅安全性更好,并且通過(guò)TCR-CD3復(fù)合物向胞內(nèi)傳遞刺激信號(hào),因此,TCR-T不光能夠識(shí)別腫瘤表面的抗原,更能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)部的抗原。也是因此,TCR-T更適合應(yīng)用于實(shí)體瘤治療。

即使是前景廣闊的領(lǐng)域,也需要實(shí)際成果來(lái)證明其價(jià)值。CAR-T療法之所以廣為人知,很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例,隨后多款產(chǎn)品陸續(xù)上市,開啟了細(xì)胞治療的新時(shí)代。

TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力,但至今還沒(méi)有真正在市場(chǎng)上站穩(wěn)腳跟的產(chǎn)品。

回到12年前,不是很多企業(yè)愿意拿出上億的資金,并且每年持續(xù)輸血,去押注一個(gè)未來(lái)不是很確定的賽道。香雪為此付出的代價(jià)也不小,目前公司超過(guò)70%的負(fù)債率,與濟(jì)川藥業(yè)等同行20%左右的負(fù)債率相比,要高出不少。

再來(lái)看百利天恒。

其發(fā)展歷史可以追溯至1996年,做仿制藥起家。當(dāng)年百利天恒的前身百利藥業(yè)成立,在創(chuàng)始人朱義的帶領(lǐng)下,推出了首款仿制藥利巴韋林顆粒,一度成為大單品。

朱義的職業(yè)生涯也“不同尋常”,本科學(xué)的無(wú)線電,后來(lái)是復(fù)旦大學(xué)生物物理碩士、川大企業(yè)金融博士。做過(guò)房地產(chǎn),成立百利藥業(yè)走仿制藥路線后,帶著銷售隊(duì)伍在一線拼殺。

而在藥品帶量采購(gòu)、一致性評(píng)價(jià)等的影響下,公司仿制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收逐年下滑,虧損更是不斷加大。沒(méi)人會(huì)相信這樣的仿制藥企會(huì)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域闖出名堂。以至于,其與BMS的交易宣布后,還有人問(wèn),百利天恒是誰(shuí)?

而早在2008年,朱義已開始涉足創(chuàng)新藥。遺憾的是,折騰幾年后,多個(gè)項(xiàng)目全部宣告失敗。

但他并沒(méi)有放棄做創(chuàng)新藥,2014年,其在西雅圖成立了一家聚焦腫瘤類藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企——Systimmune.LTD,并組建研發(fā)團(tuán)隊(duì)。

當(dāng)時(shí),朱義寫了一份公司未來(lái)十年規(guī)劃的手稿:雙抗、多抗、ADC藥物。當(dāng)時(shí),TDM1上市并未引起業(yè)界的關(guān)注,ADC藥物在美國(guó)正處于低谷,而他卻提出要去做雙抗ADC。

大家認(rèn)為,單抗ADC毒性問(wèn)題都暫時(shí)沒(méi)有解決掉,雙抗ADC的不確定性只會(huì)更高。但朱義認(rèn)為,技術(shù)問(wèn)題是可以解決的,無(wú)非是需要時(shí)間和投入:如果出現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn),就去加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)承受能力;資源不夠,那就再去思考怎么把資源找回來(lái)。

2023年6月,百利天恒在ASCO會(huì)上匯報(bào)BL-B01D1的首個(gè)人體臨床I期研究數(shù)據(jù)。BL-B01D1,正是在2014年不被看好,但百利天恒研發(fā)的雙抗ADC。

結(jié)果顯示,在可進(jìn)行療效評(píng)估的139例患者中,中位隨訪4.1個(gè)月時(shí),整體ORR為45.3%,其中EGFR突變型NSCLC的ORR達(dá)到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。

正是這樣的數(shù)據(jù),促成了其與BMS的合作。

/ 03 / 撕掉“標(biāo)簽”

在市場(chǎng)眼中,中國(guó)仿制藥企轉(zhuǎn)型,真正順暢的路徑,或許只有一個(gè)。

那就是,做成一個(gè)巨無(wú)霸,在擁有非常多的資源之后,去并購(gòu)一個(gè)已經(jīng)成型的創(chuàng)新藥體系,或者license in真正的創(chuàng)新藥,但絕大多數(shù)仿制藥企的體量都不夠。

而質(zhì)疑規(guī)模較小的傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型,最大的論據(jù)就是,國(guó)外新藥研制動(dòng)輒耗時(shí)十年,花費(fèi)十億美金,一個(gè)仿制藥企,一年利潤(rùn)只有幾千萬(wàn)人民幣,憑什么去做真正的創(chuàng)新藥?

客觀來(lái)說(shuō),這樣的質(zhì)疑是合理且正常的。但也正是這種固化的思維方式,增加了創(chuàng)新藥領(lǐng)域的割裂感和顛覆感。

比如,無(wú)論香雪制藥還是百利天恒,都讓我們看到,不入流的藥企,居然也能做出創(chuàng)新藥了。

不可否認(rèn),香雪制藥的股價(jià)大漲背后是一波基于預(yù)期的炒作,之后臨床結(jié)果如何,尚不可知,炒作的暴漲更是來(lái)得快去得也快。實(shí)際上,其臨床數(shù)據(jù)也遭到了部分業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑,比如樣本量為何這么少?8名患者又是如何篩選的?在海外樣本量增加的前提下又能否復(fù)現(xiàn)一樣亮眼的數(shù)據(jù)?

一切還有待時(shí)間的驗(yàn)證。

百利天恒此前公布臨床數(shù)據(jù)后,也曾被質(zhì)疑。而當(dāng)其與BMS達(dá)成合作后,又被視作國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的一匹“黑馬”。同樣是一款藥,在獲得大藥企背書后,市場(chǎng)的態(tài)度迅速發(fā)生轉(zhuǎn)變。

這背后,更多是“標(biāo)簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價(jià)值,不如看看是誰(shuí)做的、誰(shuí)投的、誰(shuí)買的,基于這樣的“標(biāo)簽”更易得出新的、被認(rèn)可的結(jié)論。

盡管誰(shuí)做的、誰(shuí)買的固然重要,但即便是頂尖的研究人員也無(wú)法違背行業(yè)的客觀規(guī)律;頂級(jí)的跨國(guó)藥企,也無(wú)法保證每個(gè)項(xiàng)目、每筆交易的成功率。

或許,我們是時(shí)候去“標(biāo)簽”化思考,正確看待“創(chuàng)新”這件事了。

在所有領(lǐng)域,很多時(shí)候別人覺(jué)得做不到的事情,真正下定決心去做,也不一定有想象中那么困難。就像今年奧運(yùn)會(huì)打破歐美人壟斷的運(yùn)動(dòng)員們,游泳界的潘展樂(lè)、網(wǎng)球queen鄭欽文等。

同樣的道理也適用于創(chuàng)新藥領(lǐng)域。這里沒(méi)有想當(dāng)然,也沒(méi)有不可能,更多是必然與偶然的結(jié)合。

回歸創(chuàng)新藥研發(fā)邏輯,當(dāng)下香雪制藥、百利天恒所呈現(xiàn)出來(lái)的成績(jī),本質(zhì)上,更多的是10年前開始創(chuàng)新布局的一個(gè)結(jié)果;而決定它們3年、5年后如何的關(guān)鍵因素,則是當(dāng)下的布局與投入。

無(wú)論biotech還是傳統(tǒng)大藥企、小藥企,沒(méi)有人能隨隨便便成功,既需要錢、人和策略,更需要前進(jìn)與堅(jiān)持。更何況,創(chuàng)新本就是一場(chǎng)發(fā)散性競(jìng)爭(zhēng)。

藥品研發(fā)并沒(méi)有絕對(duì)的中心,核心取決于產(chǎn)品療效。而決定療效的,是不同的原理和技術(shù)路線,沒(méi)人可以壟斷、預(yù)設(shè)結(jié)果。

因?yàn),藥無(wú)定數(shù)。

       原文標(biāo)題 : 三流的藥企,一流的藥?

聲明: 本文由入駐維科號(hào)的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場(chǎng)。如有侵權(quán)或其他問(wèn)題,請(qǐng)聯(lián)系舉報(bào)。

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