在一項新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種主要失智癥（阿爾茨海默病、額顳葉失智、進行性核上性麻痹）共有的細胞機制。

加州大學洛杉磯分校

9月11日

研究人員首次確定了與退化相關(guān)的“分子標志物”，即細胞和基因調(diào)控網(wǎng)絡中可觀察到的變化，這些標志物由影響大腦不同區(qū)域的多種失智癥所共有。重要的是，加州大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles，UCLA）領(lǐng)導的這項發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上的研究還確定了不同形式失智癥的特異性標志物，綜合的發(fā)現(xiàn)代表了在尋找病因、治療和治愈方面的潛在范式轉(zhuǎn)變。

研究于2024年9月11日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：45.5）雜志上

“這項工作為神經(jīng)退行性變的機制提供了新的見解，并為治療方法的發(fā)展確定了新的候選途徑，”資深通訊作者、醫(yī)學博士 Daniel Geschwind 說，他是 UCLA 醫(yī)學院的人類遺傳學、神經(jīng)病學和精神病學教授，也是 UCLA 精準健康研究所（Institute for Precision Health）的主任。

以前的研究每次只關(guān)注一種疾病。這些研究被稱為病例對照研究，他們比較了“患病”細胞和正常細胞，通常只關(guān)注一個大腦區(qū)域。但在這項研究中，科學家們還觀察了三種不同形式的失智癥的分子變化，這些變化可能涉及“tau 蛋白病理”，即在不同疾病中不同的脆弱區(qū)域中異常 tau 蛋白的積累。

他們對超過 100 萬個細胞進行了單細胞基因組分析，以確定阿爾茨海默病（AD）、額顳葉失智（FTD）和進行性核上性麻痹（PSP）這三種相關(guān)疾病的不同和共有的分子標志物。

除了驗證之前在 AD 中觀察到的變化之外，他們還確定了數(shù)十種細胞類型的變化為多種失智癥所共有，以及幾種細胞類型的變化為一種疾病所特有，其中許多之前未被發(fā)現(xiàn)。

“不同的疾病有不同的退化模式，” Geschwind 說：“我們推斷，除了典型的病例對照比較之外，不同疾病的病例之間的比較，將有助于識別神經(jīng)變性的共同成分，并了解所有這些疾病下的細胞類型特異性變化。”他補充說，大多數(shù)研究只描述了一個大腦區(qū)域——典型的是額葉。

“在失智癥和更普遍的神經(jīng)退行性疾病中，特定的腦區(qū)和細胞在每種疾病中最脆弱。這就是導致不同疾病的不同癥狀和體征的原因。” Geschwind 說。

“由于區(qū)域脆弱性是疾病的一個核心特征，我們推斷，研究不止一個區(qū)域?qū)�會提供新的見解，事實就是如此。除了識別共有和不同的分子標志物，我們還展示了遺傳風險如何與大腦中改變的這些疾病特異性通路相關(guān)。”

通過這一研究設計，研究人員發(fā)現(xiàn)了四種基因在所有三種疾病中標記了脆弱的神經(jīng)元，突出了可用于開發(fā)新的治療方法的通路。

第一作者 Jessica Rexach 是醫(yī)學博士，也是 UCLA 醫(yī)學院神經(jīng)病學和神經(jīng)行為遺傳學的助理教授，她說這項工作“深刻地改變了”她對疾病易感性機制的觀點。

“識別出幾種不同的分子差異，將患有一種形式失智癥的個體與患有密切相關(guān)疾病的個體區(qū)分開來，這是一件值得注意的事情。雖然這些疾病特異性的差異只是在患病大腦中觀察到的少數(shù)變化之一，但它們與遺傳度密切相關(guān)。這一驚人的發(fā)現(xiàn)為理解某些基因為什么以及如何影響患一種腦部疾病的風險，而不是另一種密切相關(guān)的疾病開辟了新的途徑。”

阿爾茨海默病、額顳葉失智和 PSP 影響著全世界 2,800 多萬人。雖然阿爾茨海默病已被廣泛研究，但目前尚無治愈方法，而且現(xiàn)有的已獲批準的藥物只能減緩疾病進展。目前關(guān)于 FTD 和 PSP 的臨床研究較少。

“我們已經(jīng)創(chuàng)建了一個廣泛的數(shù)據(jù)資源，為識別和探索神經(jīng)退行性失智癥的新治療方案鋪平了道路，” Rexach 說。

“我們已經(jīng)確定了可以在實驗系統(tǒng)中作為潛在的新型疾病調(diào)節(jié)劑進行研究的特定分子，重要的是，這些分子以人類原發(fā)性疾病數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了意想不到的概念性現(xiàn)象，這些現(xiàn)象可能解釋了為什么某些細胞對疾病表現(xiàn)出更強的復原力或更易受損，我們迫切希望進一步調(diào)查這些發(fā)現(xiàn)。”

研究人員發(fā)現(xiàn)：

確定了阿爾茨海默病特有的獨特變化，并證明在阿爾茨海默病中的幾項發(fā)現(xiàn)也出現(xiàn)在其他疾病中，從而確定了治療開發(fā)的靶點。

發(fā)現(xiàn)當比較不同疾病中的相同細胞類型時，“細胞復原力程序”（即支持細胞應對損傷的分子機制）的激活或失活情況各不相同。

驚訝地發(fā)現(xiàn)，這三種疾病中的每一種在初級視覺皮層（大腦處理視覺信息的區(qū)域，被認為不受失智癥影響）的細胞中都有變化。在 PSP 中，這一發(fā)現(xiàn)揭示了以前未知的腦細胞（稱為星形膠質(zhì)細胞）的變化。

確定了 PSP 中某些與 tau 蛋白相關(guān)的基因以及其他基因表達的具體變化。這些變化似乎與 PSP 中觀察到的獨特腦細胞退化模式相關(guān)。

這些作者接下來將開始實驗，以驗證他們發(fā)現(xiàn)的因果性質(zhì)，他們預計這項研究將激發(fā)類似的跨疾病研究。

《細胞》雜志的文章總結(jié)道：“這些數(shù)據(jù)表明，已知的風險基因在特定神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)狀態(tài)或細胞類型中發(fā)揮作用，這些狀態(tài)或類型在不同相關(guān)疾病中有所不同。此外，因果相關(guān)的疾病狀態(tài)可能僅限于特定的細胞類型和區(qū)域。”

"這突顯了檢查多個腦區(qū)以在細胞水平上了解疾病因果通路的重要性，而我們表明，這有助于更清晰地了解復原力和脆弱性的共同點和疾病特異性方面，從而為治療路線圖提供信息。"

創(chuàng)立于1919年的加州大學洛杉磯分校

參考文獻

Source：University of California, Los Angeles

Researchers uncover shared cellular mechanisms across three major dementias

Reference：

Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single cell genomics, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.019. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00910-3

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       原文標題 : 研究人員發(fā)現(xiàn)三種主要失智癥共有的細胞機制